《Neurosurgoical Review》2021年10月 20日在线发表日本Yokohama City University Hospital的Hajime Takase , Reo Tanoshima , Navneet Singla ,等撰写的综述《中分化松果体实质肿瘤:系统综述和对过去二十年报告的389例的当代管理。Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation: a systematic review and contemporary management of 389 cases reported during the last two decades》（doi: 10.1007/s10143-021-01674-3. ）。

 中分化松果体实质肿瘤(Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation, PPTID)是来自松果体实质细胞的WHO  II级和III级肿瘤。PPTID是一种少见的肿瘤，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的不到1%。因此，关于PPTID的临床特征和生物学特征的报道较少。此外，对治疗策略仍存在争议。本研究旨在根据PPTID与其他松果体实质肿瘤的特点，评价当前PPTID治疗方式的治疗效果和存在的问题。

对69篇文献（包括389例PPTID及类似肿瘤患者的文献）进行全面系统的文献综述。我们回顾了患者的人口统计资料、疾病表现、影像学特征、生物学特征以及当前的治疗方案和结果。我们发现，基于目前WHO分类的组织病理学结果与生存密切相关；然而，鉴别和治疗具有不常见特征的进袭性PPTID患者可能存在问题。分子和遗传方法可能有助于提高诊断的准确性。特别是对III级和上述不常见和进袭性肿瘤的治疗策略，仍存在争议。包括最大限度的肿瘤切除、化疗和放疗的联合治疗可能是一线治疗。然而，尽管具有挑战性，仍需要一项大规模的前瞻性研究来确定改善PPTID治疗临床结果的方法。

引言

松果体是位于丘脑上部，大脑导水管腹侧（located in the epithalamus, ventral to the cerebral aqueduct）的一个小的内分泌腺，通过分泌褪黑激素来调节昼夜节律和季节节律（that modulates circadian and seasonal rhythms by melatonin secretion），。松果体肿瘤很少见，占中枢神经系统(CNS)所有原发肿瘤的不到4%。松果体实质瘤(Pineal parenchymal tumors，PPTs)包括松果体细胞瘤(pineocytoma, PC)、中分化松果体实质瘤(PPTID)和松果体母细胞瘤(pineoblastoma，PB)，是松果体中仅次于生殖细胞肿瘤（germ cell tumors）的第二大常见肿瘤，约占所有松果体区肿瘤的11-28%。

松果体细胞瘤（PC）为低级别(WHO I级)肿瘤，全切除术是一个重要的预后因素。相反，松果体母细胞瘤（PB）为高级别(WHOIV级)肿瘤，复发风险高，且有脑脊髓播散，常推荐直接手术、放疗、和化疗的联合治疗。中分化松果体实质肿瘤（PPTID）是由Schild等于1993年首次描述，随后纳入WHO 2000年分类。现在将其定义为介于松果体细胞瘤（PC）和松果体母细胞瘤（PB）之间的中等恶性程度（intermediate malignancy）的松果体实质肿瘤（PPT），包括中间级(WHOII级和III级)肿瘤[61,86]。尽管有报道建议对低级别PPTID (WHO分级II)进行完全切除，对高级别PPTID (WHOIII级)进行联合治疗，但在实践中，事情并不那么简单（it is not that straightforward）。由于PPTID的罕见性和生物学方面的异质性（rarity and heterogeneous biological aspects），目前尚无治疗PPTID的标准方案。

由于大量的前瞻性PPTID病例研究可能不可行，因此需要对PPTID进行个体化管理才能成功治疗。更好地了解肿瘤的病理和临床特征以及可用的治疗方案可能有助于实现这一目标。因此，我们对PPTID与其他PPT的临床特征进行了系统综述。此外，我们评估了与当代治疗方式相关的治疗结果和挑战。此外，基于最近的生物学和技术进展，对改善PPTID的临床结果提出了展望。最后，讨论了未来研究的建议。

方法

检索策略

第一个研究目标是将文献资料与PPTID的临床特征、生物学特征和当前治疗选择相关。因此，通过系统的检索，找到了描述PPTID病例的相关文献，其中包括PC患者和PB患者。根据对截至2020年12月的Pub- Med、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库的“系统综述和荟萃分析首选报告项目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and meta-analysis, PRISMA)指南”进行了一项全面的综述。研究方案可在PROSPERO (CRD42021259239)中获得。我们还回顾了PubMed网站建议的相关引用链接和检索文章的参考文献列表。搜索的关键词是松果体实质肿瘤，PPTID，中分化，以及适当的布尔连接器（The keywords used for the search were “pineal parenchymal tumor,” “PPTID,” and “intermediate differentiation,” along with appropriate Boolean connectors.）。

选择标准

通过对摘要的仔细审查，我们纳入了截至2020年12月发表的与PPTID相关的前瞻性或回顾性研究、病例报告和病例研究系列。文献搜索仅限于用英语或日语写的文章。我们排除了综述或视频文章、会议摘要、书籍章节、技术笔记或没有PPTID临床相关数据的文章。当患者的信息在两个不同的研究中重叠时，我们的分析只包括来自初始研究的信息。

检索结果

最初的检索确定了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库中的327条记录。在删除178个重复记录后，在剩余的149篇文章中，有82篇文章因为与目前的分析无关而被删除，而根据对全文的资格进一步评估，删除了1篇文章。交叉核对参考文献后，还包括另外三篇文章。因此，报告了1039例PPT(表S1)。其中有来自总共69篇文章的389例PPTID,这其中包括24篇病例报告,22项研究系列,或者23项队列研究,被确定进行系统综述和总结(图1,表1,表S2、S3)。

结果

临床特点

人口统计资料

PPTID发生在所有年龄组(平均年龄37.9±17.3岁；表4,S2)，有两个峰值，一个峰在青壮年，另一个峰在老年人(图2A)。如Fauchon等先前所报道的，更高级别的肿瘤(根据WHO分类)发生在显著年轻的年龄(p<0.001，表4，图2A)此外，II级PPTID患者明显多于III级PPTID患者(p = 0.022，表4，图2B) (PPT总队列的人口统计数据也在补充材料中显示)。

在PPTID的症状中，主要由脑积水引起的颅内压(ICP)升高(如头痛、恶心、呕吐或乳头水肿)是最常见的症状，与其他松果体区肿瘤或PPT的症状相似(表5)。中脑压迫导致的第二常见症状:视力损害，包括Parinaud综合征或其他未x详细的视觉症状。也有报道下肢症状，如步态障碍(共济失调或痉挛)。85例患者中有6例出现认知或记忆障碍和混乱。

影像特点

在计算机断层扫描上，PPTID显示血管分叶状松果体肿块（vascular lobulated pineal masses），延伸到邻近的结构，如脑室或丘脑，由于细胞密度高，通常呈高密度，周围有膨出的钙化（hyperdense due to high cellularity, with peripheral exploded calcifications）。磁共振成像(MRI)显示了几种模式，通常为T1加权图像上的不均匀低信号，T2加权图像上的不均匀高信号，以及不均匀囊性增强，局部侵袭进展较少，颅内播散和沿脑脊液（CSF）向脊柱播散的可能性比PB低。Komakula等显示PPTID对比增强扫描结果显示明显的不均匀(10/11)和均匀(1/11)强化。

生物特性

组织病理学和分子特征

已经进行了多年对松果体实质肿瘤（PPT）与其他松果体肿瘤的特点和鉴别的组织病理学研究。此外，免疫染色技术目前广泛用于PPT分级。

神经丝(Neurofilament, NF)是一种在体、轴突或树突中表达的神经元标志物，是PPT最重要的良性标记物之一，强烈的NF免疫阳性提示PC（松果体细胞瘤）。在一项国际多中心回顾性研究中，来自12个中心的66例PPT患者，除I级(PC)和IV级(PB)外，作者根据NF染色和有丝分裂指数将“混合型/中间型（mixed/intermediate type）”PPT分为II和III级。II级包括有丝分裂少于6个，NF免疫染色阳性的PPT；III级包，有丝分裂计数≧6个，或6个以下，但NF免疫组化阴性的括PPT。这种基于组织病理学特征的分级成功地证明了临床预后和5年无事件生存率（event-free 5-year survival）(I - IV级分别为100%、87.5%、65%和20%)。此外，Fauchon等报道PPTID II级和III级的差异基于5年生存率(74%和39%)和复发率(26%和56%)。

也可用其他根据亚型不同而变化的神经元标志物，从而有助于区分PPTID和其他PPT。通常参与突触传递的突触素(synaptophysin)的免疫染色表现为弥漫性、胞质性和强度变化性（diffuse, cytoplasmic, and variable intensity），尤其在PC或PPTID中尤为明显。嗜铬粒蛋白A（Chromogranin A,）具有多种功能，如与ATP和儿茶酚胺（catecholamines）形成复合物，也可在PC或PPTID中表达，具有假分层结构。在PPTs中，神经元特异性烯醇化酶(Neuronspecific enolase，NSE)表现为广谱免疫阳性，但在PC或PPTID中有强烈表达。胶质标志物（Glial markers），如胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acid protein，GFAP)或S-100蛋白，在有胶质分化（glial differentiation）的PPTs中很少阳性。虽然没有证据表明与生存相关，但NeuN作为神经元的生物标志物，在PPTID中也有表达，且在低级别肿瘤中表达率较高。

通过单克隆抗体免疫染色，检测细胞增殖相关抗原Ki-67, MIB-1指数也被用于对PPTs进行分类。MIB-1指数被报道为与PPT分级相关的恶性因子(I级: 0%；II级，5.2%；III级:11.2%；IV级: 36.4%)，是区分PPTID与PB，甚至II级与III级之间的重要标志。更具体地说，Verma等报道了PPTID II级和III级患者均可出现临床进展，但在他们的大型单中心研究系列中，MIB-1指数>10%的患者更为常见。在最近一项对II级(n = 18)和III级(n = 11)患者的研究中，MIB-1指数≦5%和有丝分裂计数≦3/ 10 HPF(高倍镜视野）组的总体生存期明显长于MIB-1指数>5%和有丝分裂计数>3/ 10 HPFs的，提示与CNS其他肿瘤一样，PPTID的细胞增殖和有丝分裂是影响其临床预后的关键因素。此外，本研究表明，CD24和黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)的表达是一种标志物，与WHO标准一起，可能有助于评估PPTID分级和预后，并有助于做出治疗决定。将PPTID分为小细胞或大细胞形态学亚型也显示出不同的临床结果。

在一个PPTID的多RNA和蛋白分析的独特病例报告（a unique case report）中，报道了表皮生长因子受体变异III (EGFRvIII)的突变。由于EGFRvIII是EGF受体最常见的变体，在很大比例的多形性胶质母细胞瘤患者中已检测到，但在正常脑组织中未检测到，作者指出未来可能使用针对EGFRvIII的分子靶向药物可能对PPTID患者有益。

遗传特性

关于潜在的基因改变或包括PPTID的进袭性变异的PPT分子亚组所知甚少。最近，一项国际合作研究将195例松果体区肿瘤和20例正常松果体进行基于DNA甲基化模式的聚类法（unsupervised clustering based on DNA methylation patterns）对照研究。研究揭示了松果体区肿瘤的不同实体和亚型，包括PPTID。以甲基化为基础的PPTID标志物可能并不适用于所有患者：然而，通过遗传方法对PPT进行重新表征（recharacterization），将有助于在临床试验中定义更合理的患者分层，并使用更有针对性的治疗方法来优化治疗。

目前的治疗方法

直接手术

尚不清楚对PPTID的确切管理。以往的研究推荐了多种治疗方法，从显微手术或单纯放疗到直接手术、外照射和化疗联合治疗。其中，显微外科手术在减少局部肿块占位效应和提供最大肿瘤样本方面发挥了重要作用。因此，特别是对于临床病理特征不那么具有进袭性的患者，如PC或II级PPTID，大体全切除术(gross total resection, GTR)被认为是PPTs的治疗策略的选择。此外，长期随访显示，无论PPTID的肿瘤级别，甚至PPTs的肿瘤级别如何，实现GTR与疾病控制和总体生存率的改善相关。事实上，在某些情况下，GTR可以通过显微手术和围手术期医疗来实现更大进步，甚至可以通过分阶段手术实现；然而，因为接近重要结构，积极切除可能导致使人衰弱的神经功能障碍（result in debilitating neurological deficits）。在一个有38例PPTID的手术系列中，包括10例II级和8例III级PPTID患者，4例(40% II级和50% III级病例)实现了GTR，无论肿瘤级别如何，GTR与疾病控制和总体生存的改善相关。在另一组18例II级PPTID和9例III级PPTID患者中，其中16例为GTR, GTR患者的PFS和OS均明显长于非GTR患者的(5年PFS： GTR占80%，非GTR占45.5%；5年OS:GTR为100%，非GTR为53%)。化疗和放疗后，长期随访(中位4.1年)，疾病复发率相对较低(II级,10%；III级;25%)和死亡率(II级,10%；II级，37.5%)。

对于PPTID的手术选择，由于肿瘤的位置和对周围突出区域的侵袭，少切除甚至活检可能是可行的。根据肿瘤的扩展情况，对松果体区域通常采用经幕下小脑上入路（supracerebellar infratentorial）或枕叶半球间（occipital interhemispheric approaches）(有或没有改良)入路。特别是在经幕下小脑上入路中，Choque-Velasquez等报道，旁正中入路与入路相关的术后并发症明显低于中线入路（paramedian approaches than in midline approaches）(分别为9%和29%)。诊断时的脑脊液播散是决定PPTs预后的重要因素，在PPTID中较少见，此类患者只有活检可能可行。由于肿瘤复发和扩散的可能性肯定存在，因此特别是在进袭性高级别PPTID中，可能需要辅助治疗，如化疗或(立体定向)放疗。

放射治疗

由于PPT手术的复杂性，特别是考虑到形状不规则的肿瘤靠近关键周围神经系统，非手术治疗方案，如放疗，已成为PPTID的重要替代治疗方案，主要是在手术干预后。然而，尚未确定最佳管理。

根据肿瘤的行为和复发情况，对PC的治疗方法为手术切除，有时继之以传统的局部放疗或立体定向放射外科治疗。PPTID，特别是WHO III级，或PB，通常需要替代治疗。Chatterjee等报道16例PPTID患者(平均年龄29岁；范围2- 50年)，其中II级6例，III级10例，除1例因局部复发需追加化疗外，主要采用显微手术及常规放疗治疗。6例低级别(II级PPTID)肿瘤患者中有3例得到随访，所有患者均存活，无复发。在高级别(III级)患者中，10例患者中有7例存活(57%；2例局部复发，1例显示脊髓转移)，超过15个月无进展生存，3例死亡。在3个不良结果中，有2个显示MIB-1指标值较高，分别为12和30。Das等报道了5例PPTID病例，其中3例为II级，2例为III级，均采用单纯放疗治疗。4例患者行R2切除(原发肿瘤部位肉眼残留肿瘤)，另1例仅行活检。然而，对原发病灶照射30次54Gy剂量后，有4例患者部分反应良好，1例病情稳定，无复发或神经认知障碍。然而，他们的队列是成年人(中位年龄，44岁;范围24-62岁)，随访时间短(中位数21.4个月)。Ahn等治疗了4例分级不明的PPTID(中位年龄，44.5岁；范围，8 -58岁)单纯用射波刀放射外科治疗（CKRS）(边缘剂量，18 Gy；等剂量曲线，80-5%；3次分割)，随访期时间较长(中位数42个月；范围，22-140个月)。2例肿瘤完全消失，1例肿瘤部分消退，无急性或晚期CKRS相关并发症；然而，一个高MIB-1指数的患者(30%)在接受CKRS治疗后14个月出现局部进展，并在CKRS治疗后21个月死亡。在一项规模最大的包括18例II级和11例III级PPTID患者的队列研究中，结合直接手术和放疗，显示II级和III级的中位总体生存期有显著差异(77个月和22个月)。该报告还显示了复发和非复发患者的中位总体生存期的差异(分别为46个月和77个月)。

化疗

目前，显微手术和放射治疗被认为是包括PPTID在内的高级别PPT的首选治疗方法。事实上，在PPTID收录的69篇论文中；49篇(71.0%)和39篇(56.5%)分别描述了直接手术和放疗。反过来，只有27例(39.1%)接受了化疗(表S3)。

目前，PPTID常用铂类抗肿瘤药物（platinum-based antineoplastics）治疗，但尚不明确化疗适应证和方案，目前已有PPTID系统化疗的多种联合应用报道。在WHO 2000分型之前，Kurisaka等报道了2例混合型PC-PB，被认为是与PPTID相似的一种疾病，并进行了包括化疗在内的联合辅助治疗。初始肿块缩小后，采用卡铂/异环磷酰胺或顺铂/长春碱/博莱霉素（carboplatin/ifosfamide or cisplatin/vinblastine/bleomycin）化疗，随后放疗。经过2年多的随访，Karnofsky绩效量表的结果表明，放疗前应进行化疗；否则，由于供血减少导致肿瘤组织中药物浓度降低，导致照射后血管受到损伤（a lower concentration of drugs in the tumor tissue resulting from a reduced blood supply causes damage to the blood vessels after irradiation）。

其他组合方案,如卡铂/依托泊苷、顺铂、卡铂、依托泊苷、长春新碱/环己亚硝脲/顺铂、顺铂、依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、长春新碱/ 尼莫司汀 /卡铂/干扰素β,和异环磷酰胺/顺铂/依托泊苷(ICE)(carboplatin/etoposide, cisplatin/carboplatin/etoposide,vincristine/lomustine/cisplatin, cisplatin/etoposide/cyclophosphamide/vincristine,vincristine/nimustine/carboplatin/interferon β, and ifosfamide/cisplatin/etoposide),被用于一些PPTID II和III 级患者；之前的一篇文章描述了这些药物的细节。Yi等人报道了一例37岁PPTID III级患者，成功地采用丙卡嗪/洛莫司汀/长春新碱（procarbazine/lomustine/vincristine）(PCV)方案联合部分手术切除和术后1个月照射治疗(54Gy;27次分割)。尽管本研究随访时间较短(仅6个月)，但未见复发或神经功能障碍的征象。提示显微手术联合放化疗可能是治疗PPTID的一种可行、有效的治疗方法。

讨论

目前的系统综述评估了患者的临床特征、生物学特征和目前治疗PPTID的治疗选择。本综述旨在为未来PPTID的个体化管理提供参考。

松果体的主要细胞是松果体实质细胞或松果体细胞，它被由纤维状星形胶质细胞和交感神经元组成的间质包围。大多数肿瘤是由胚胎组织移位(生殖细胞肿瘤)、松果体实质细胞恶性转化(PPTs)或周围星形胶质细胞转化(胶质瘤)引起的。松果体区肿瘤占儿童脑肿瘤的3.8%，占成人颅内肿瘤的0.4%-4.0%[51,66,81]。其中，PPTs占1.2-42%。Kumar报告说，在西方人口中PPTs的发病率高于远东人口的。WHO在2000年将PPTID划分为PC与PB之间的中间预后的PPT之前，对具有中间组织学特征的亚型并没有明确的定义，因此将其描述为混合型PC-PB或PC伴间变。尽管以往系统综述中报道的PPTID发生率为10%，但本次综述中报道的PPTID发生率为15-82%，PPTID患者20例或以上。此外，对 大量的(>50)PPT患者研究报告的PPTID发生率为所有PPT的60%(表1和S2)。

尽管之前的报道表明PPT(包括PPTID)主要发生在女性，但我们的综合分析并未显示PPTID有任何显著的性别差异(n = 332；161例男性和171例女性，表S4)，与总的PPT队列(n = 727;男性359例，女性368例，表S4)。在年龄方面，我们的研究结果表明，更高级别的PPT在年轻个体中明显更为常见(表4、图2和S1)，重要的是，更高级别(III级)PPTID队列明显比低级别(II级)PPTID队列年轻(图2B)。此外，本研究表明，PPTs(图S1)甚至PPTID (男性，35.2±16.5岁；女性，40.3±17.6岁，图2C)，男性发病明显早于女性。这些结果提示，性别特异性因素可能不影响肿瘤转变，但可能与PPTs的肿瘤进展有关，包括PPTID。以往的恶性肿瘤研究已经报道了DNA甲基化频率的性别差异。此外，研究表明甲基化率与恶性肿瘤风险之间可能存在联系，甚至治疗反应性（therapeutic reactiveness）可能存在差异。PPTID中也存在DNA甲基化现象，如前文所述。然而，我们对性别的影响知之甚少。因此，进一步研究包括PPTID在内的PPT患者，关注性别特异性因素，可能具有重要意义，并可能导致新的治疗方法。

正如预期的那样，在85例PPTID患者的疾病表现中，在PPTID中，梗阻性脑积水引起的ICP（颅内压）相关症状增加最为常见，其次是视力障碍，包括Parinaud综合征(表5)。除了其他症状，如粗大运动症状（gross motor symptoms）和认知或记忆障碍，几个其他轻微症状的报告。其中，癫痫发作通常是与梗阻性脑积水所致的颅内压（ICP）升高相关的晚期体征。重要的是，我们的研究发现PPTID的瘤内出血比PB或一些通常表现为松果体区出血或坏死的生殖细胞肿瘤少见。一项对23例PPT(包括16例PPTID)的研究表明，卒中出血是一种罕见的表现，这与我们的研究一致，因为我们仅观察到一例PPTID患者出现出血性表现。这种观察有助于术前预测肿瘤的亚型。85例患者中仅有2例出现尿失禁(1例为II级，1例为III级)。尽管在PPTID中不常见，但一旦肿瘤侵犯中脑导水管周围灰质，即形成排尿反射神经回路的一部分（it could be a hazardous feature in pineal region tumors once the tumor invades the periaqueductal gray of the midbrain, which forms part of the neural circuit of the micturition reflex），在松果体区肿瘤中可能是一种危险特征。

已有38篇文章报道了PPTID的各种成像模式(表S3)。这些报道总结了从影像上区分PPTID与其他的PPTs或松果体区肿瘤是一个挑战，即使使用正电子发射断层成像。与计算机断层成像上的松果体细胞瘤和PPTID相比，PB和生殖细胞瘤常表现为高密度（ hyperattenuating）的肿块，反映了富细胞的组织学特征（PB and germinoma frequently presented with hyperattenuating masses, reflecting highly cellular histological features）。Yu等人在对25例PPTID术前MRI研究中报道，60%的患者可见不规则边缘和进袭性肿块，局部脑侵袭，其余40%可见结节状、清晰的边缘肿块。同样，Komakula等在11例PPTID成像中显示出广谱，9例显示体积庞大、侵袭性肿物并局部脑侵袭，2例显示局限性肿块。磁共振波谱(MRS)有时被用来在中枢神经系统肿瘤中检测代谢产物或分子。Harris等人使用MRS评估了9个生殖细胞肿瘤和7个PPT，包括1个PC、1个PPTID和5个PB，并提出MRS在PPT表征方面的有用性。另一方面，Das等的5例患者中有1例MRS显示出PPTID的非特异性结果。Yamasaki等最近进行对包括PPTID的MRS研究。与生殖细胞瘤相比，它们在PPT亚型中显示非特异性的低脂质峰。因此，MRS可能是检测PPTID特异性的一种有价值的选择；然而，它还没有被广泛研究。综上所述，目前的任何一种成像模式都不能将PPTID与其他的PPT或生殖细胞肿瘤区分开来。影像学研究主要用于决定治疗策略(直接或放射手术)，而不是术前诊断PPTID。

播散或脊髓种植（Dissemination or spinal seeding）通常是中枢神经系统肿瘤预后不良的因素之一。此前20篇关于包括PPTID的PPT的文章，检查了播散的患者，并提出播散是一个重要的放射影像学发现，可能影响治疗策略。

当前和未来的诊断方法

组织病理学研究是预测PPTID的生物进袭性和临床预后的一种简便且广泛应用的方法。的确，WHO的分类主要基于组织病理学评估，如MIB-1指数，与患者的生存状况大体一致。因此，它是诊断PPTID的金标准，在临床上具有重要作用。然而，PPTID分级和治疗决策的组织病理学研究有一些重要的限制和警告（critical limitations and caveats.）。最重要的是，组织病理学评估可能是主观的，并可能根据切除肿瘤的大小和肿瘤内分子和形态学方面的异质性而有所不同。已报道一些不寻常和进袭性的PPTID患者；因此，仅根据组织学诊断来制定治疗策略可能不是最好的方法，特别是在活检的患者中。

在最近的研究中，遗传分析导致了一些患者对初始诊断的改变。Pfaff等人基于DNA甲基化模式对27例PPTID分亚组。这些亚组与明显的临床特征和基因改变相关；然而，只有15例(56%)基于组织病理学评估被诊断为PPTID。另一项由Fomchenko等人进行的研究报告了一个不寻常的病例，该混子最符合PPTID，但尽管积极的手术干预、(质子束)放疗和(替莫唑胺)化疗，但仍导致了广泛的转移，并需要随后切除转移病灶和颅脑脊髓放疗。该患者的外显子测序显示H3K27M突变，这在儿童胶质瘤中常见，提示可能需要进行基因组分析，以进一步了解PPTID的生物学特征。由于PPTID具有明显的异质性，有时还包括进袭性变异，综合的分子和遗传特征可能会降低治疗强度，改善临床预后。

治疗方案和策略

根据以往的报道，无转移或存在神经丝的II级PPTID均可通过显微手术加或不加放疗的方式得到充分处理。然而，对III级PPTID的，或有脊髓种植播散的患者或有坏死或有丝分裂的组织学证据的治疗方法，在所有研究中并不一致。很明显，GTR似乎是所有这些肿瘤最合适的治疗方法，即使是有进袭性变异，也应建议完全切除。

由于担心显微外科手术并发症，放射治疗是非侵袭性的治疗，尤其是发育中的脑组织。一些研究显示了良好的放疗效果，并建议将其作为PPTID的首选治疗方案。然而，这些研究有一些显著的局限性。Das等人(中位年龄，44岁；范围 24-62岁)和Ahn等人(中位年龄，44.5岁；范围，8-58岁)主要由成年患者组成，他们的队列年龄大于我们研究的总体平均年龄。此外，这些研究的随访期(中位数为21.4个月)比类似研究的更短。此外，后一项研究没有明确对纳入的PPTID患者的WHO分级；因此，不能评估CKRT治疗进袭性患者的有效性。这些研究表明(立体定向)放射外科可能是一个有用的治疗PPTID的选择。尽管PPTID是一种罕见疾病，但仍需进一步研究具有进袭性且复发风险较高的患者，以评估放疗在PPTID治疗中的作用。

尽管一些报道显示了(立体定向)放疗对PPTID的有效性，但一个关键的困境是，大多数较高级别的PPTID患者是儿童或属于较年轻的年龄组。因此，放疗对发育中的中枢神经系统(包括认知或内分泌功能)的毒性影响非常值得关注，应尽可能减少放疗的使用。在某些患者中，联合化疗可能起关键作用。然而，化疗有其独立的不良反应。很少有文章讨论PPTID化疗特异性副作用的证据。一项使用正常人神经干细胞和前体细胞(human neural stem and precursor cells， NSPC)的体外研究表明，由于NSPC对不良反应的敏感性，某些类型的化疗可能导致神经认知毒性。此外，据报道，与普通化疗药物相比，分子靶向药物具有潜在的神经毒性。由于较大的分子，如化疗药物，不能通过血脑屏障，化疗的效果可以通过放疗来增强。需要进一步研究与化疗和放疗联合相关的不良事件。

这些研究为日常实践中的PPTID管理提供了有价值的见解。基于目前的证据，建议对这两种级别的PPTID都进行初始外科减瘤手术（primary surgical debulking）。对于有其他危险因素的患者，应在仔细考虑其长期不良反应的同时，对化疗、放疗或联合化疗进行规划。

改善临床结果的未来展望

血管内栓塞目前在中枢神经系统肿瘤中发挥着重要的支持作用，特别是在良性患者中，可能被认为是PPTID的一种治疗选择。然而，可能由于血管、解剖和功能位置的原因，松果体病变的经验有限，而尚无来自松果体区域的肿瘤证据。此外，目前尚无研究评价血管内栓塞作为PPTID显微外科手术的治疗选择，可能是由于，其血液供应的复杂性和血管的脆弱性。然而，最近血管内治疗技术的发展可能使化疗药物局部进入颅内恶性肿瘤的动脉区域。动脉内给药化疗药物长期以来一直是脑肿瘤的治疗方式，因为静脉给药会增加药物全身毒性和肿瘤内浓度较低的相关性。由于血脑屏障完整，注射用药方案缺乏合理性，限制了临床患者的转化。最近的一项具有挑战性的体内动物研究使用放射性标记的贝伐单抗与去铁胺共轭胶质母细胞瘤小鼠模型（radiolabeled bevacizumab conjugated with deferoxamine model of glioblastoma in mice）已经证明,相比静脉途径动脉内化疗药物给药进入大脑,同时也渗透开放血脑屏障的有效性。因此，血管内给药的进一步发展结合化疗药物的准确选择，可能为以前难以处理的中枢神经系统恶性肿瘤提供新的治疗选择。

自20世纪80年代初开始发展的机器人辅助手术，扩展到几个特定领域。在神经外科领域，机器人辅助手术已被用于如深部脑瘤手术，以提高一些需要高精确度和安全性的手术的可行性和有效性。松果体区域是最深和最小的区域之一，靠近富血管区域。因此，立体定向机器人辅助活检在避免并发症或提高诊断准确性方面似乎有几个优势，特别是对于恶性肿瘤，如较高分级的PPTID。机器人辅助神经外科的进一步发展可能有助于改善PPTID的临床疗效和治疗指征。

尚未明确PPTID的治疗策略的主要原因包括:研究中的患者数目少，潜在的分子和遗传机制广泛，以及不同的治疗时机和选择，包括放疗的剂量或化疗的种类。为了克服这些局限性并规范PPTID的治疗策略，一项包括回顾性和前瞻性临床试验的国际双向研究（bidirectional study）将会有所帮助。此外，进一步评估临床和生物学特征，以及与基因表达和调控的相关性研究，将带来新的PPTID或其他PPT亚型的分类。这在目前看来似乎不可行；然而，最近在髓母细胞瘤基因组研究的成功，鼓励在罕见的中枢神经系统肿瘤中进行旷日持久的研究。

潜在的偏倚和局限性

我们的研究有局限性。首先，除了PC- PC混合型或PC伴有间变型外，我们没有检索描述类似PPTID肿瘤的文献，因为WHO  2007分类所定义的PPTID是我们研究的重点。其次，我们只纳入了观察性研究，样本量小，可能导致我们的研究缺乏高质量的证据。第三，纳入的研究均未对PPTID的治疗进行统计分析；因此，目前仍缺乏黄金治疗标准。最后，包括放疗和化疗在内的治疗PPT的不良影响尚未得到充分评估。

结论

在PPTID中，出现高级别肿瘤的人群比出现低级别肿瘤的人群年纪轻，女性患者比男性患者的年龄大。PPTID包括广泛的特征，包括良性和恶性形式。通过对良性病例(如II级肿瘤)的现代管理，可以实现更好的局部控制。然而，治疗恶性肿瘤的标准方法，包括III级肿瘤或具有进袭性特征的病例，是缺乏的。其他治疗策略需要通过国际多中心研究进行评估。新技术辅助手术将有助于最大限度地减少初始体积。遗传和分子靶向策略可能提高PPTID的辅助治疗效果和临床疗效。