根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，我国肺癌是目前发病率和死亡率都居于首位的恶性肿瘤[1]。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。脑转移是肺癌最常见的远处转移部位之一，大约40%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移[2]。目前，NSCLC脑转移的主要治疗方式包括手术、放疗、化疗、靶向或免疫治疗，多项相关研究正在如火如荼地开展当中。其中抗血管生成药物治疗也作为肺癌脑转移的治疗手段之一。

 

 

 

 

 

NO.1

诸多需求亟待解决

 NSCLC脑转移高发，诸多需求亟待解决

 

 

董晓荣教授表示：“目前肺癌脑转移患者会出现头痛、恶心、呕吐、失语、偏瘫等症状，同时严重影响患者的认知功能、生存时间及生活质量，甚至威胁生命[3]。因此，对于肺癌脑转移患者的临床治疗，除了延缓生存期，还要保证患者的生活质量。”

 

对于目前的NSCLC脑转移患者的治疗，董晓荣教授指出：“对于肺癌脑转移的治疗，应该在全身治疗的基础上，再加上局部治疗。

 

01

关于肺癌的全身治疗，针对有驱动基因的患者，临床上使用靶向药物；另一部分无驱动基因的患者，我们使用免疫治疗或抗血管生成药物治疗联合化疗。

02

对于脑转移病灶的治疗，症状较为严重或是寡转移的患者，可以选择手术治疗；不能耐受手术的患者或是无法进行手术切除的患者可选择放射治疗。

03

对于接受放射治疗的这部分患者，如果是转移病灶较多、范围较广，可选择WBRT；对于转移灶较少的患者可选择立体定向放疗。

 

目前对于NSCLC脑转移的患者的治疗，会采用多学科合作团队（MDT）包括外科、肿瘤内科、放疗科、影像科及病理科等共同协作的方式，共同参与治疗决策。

 

 

NO.2

攻坚脑转移

抗血管生成药物可诱导肿瘤血管正常化和缓解脑水肿

 

 

董晓荣教授讲解到：“抗血管生成药物联合化疗作为目前治疗晚期肺癌的一种治疗方式，有多项研究都已证实了该治疗方式具有良好的疗效。例如，BEYOND研究中贝伐珠单抗联合铂类化疗在NSCLC的一线治疗中获得了良好的疗效。此外，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨+顺铂化疗（NP）的大型III期研究，也再次证实抗血管治疗联合化疗治疗NSCLC患者，能够带来获益。”

 

对于抗血管生成药物的作用机制，董晓荣教授提到：“肿瘤抗血管生成药物治疗在NSCLC治疗原理中主要体现在两个方面：

 

1

抗血管生成药物可以通过抑制肿瘤新生血管来抑制肿瘤的生长和转移，并使血管正常化，调节肿瘤微环境，在与化疗、免疫治疗联合使用时也能起到协同增效，共同抑制肿瘤的生长[4,5]。

2

血管生成与脑转移的发生发展密切相关，其中血管内皮生长因子(VEGF)- 血管内皮生长因子受体（VEGFR）是肺癌脑转移灶中血管生成的重要信号通路[6]。 

 

对于脑转移患者，VEGF水平高表达导致异常新生血管形成，该新生血管结构紊乱脆弱、通透性高，促进周围组织渗出，从而导致脑水肿。因此，通过抑制 VEGF - VEGFR 信号通路可调节血管通透性，产生显著的抗肿瘤效应，并起到改善和缓解脑水肿的作用[7]。

 

 

NO.3

2022 ASCO崭露头角

重组人血管内皮抑制素联合放疗初步疗效令人满意

 

 

董晓荣教授进行了一项前瞻性、随机、对照的临床试验，其目的是研究重组人血管内皮抑制素联合WBRT对NSCLC脑转移患者的疗效与安全性。研究共纳入43例脑转移的患者，随机分为两组。试验组纳入19例接受重组人血管内皮抑制素联合WBRT的患者，而对照组纳入的24例患者仅接受WBRT。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS）、次要终点是颅内无进展生存期（iPFS）、总生存期（OS）、客观反应率（ORR）以及脑血容量（CBV）和脑血流量（CBF）的变化。

 

关于此次的研究结果，董晓荣教授阐述到：“试验组中重组人血管内皮抑制素联合WBRT组患者的中位PFS达8.1个月，而对照组为4.9个月（p = 0.0428）；两组的中位iPFS分别为试验组11.6个月和对照组4.8个月（p = 0.0432）；中位OS分别为试验组14.2个月和对照组6.4个月（p = 0.0668）。”

 

对于此研究结果，董晓荣教授表示：“第一，重组人血管内皮抑制素联合WBRT的治疗方案延长了脑转移患者的PFS，达到研究主要终点，并且次要终点中iPFS和OS都有显著延长。虽然此次研究是一个小样本量的数据，但也充分表明了重组人血管内皮抑制素联合WBRT有一定的疗效。第二，在安全性方面，试验期间没有发生较为严重的不良事件，证明该治疗方式的安全性良好。第三，重组人血管内皮抑制素联合全脑放疗组的脑血容量（CBV）和脑血流量（CBF）较放疗前显著升高，提示重组人血管内皮抑制素可能改善局部血供和微循环。”

 

 

图2 重组人血管内皮抑制素联合WBRT研究结果图

 

总之，该研究初步证实，重组人血管内皮抑制素联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移患者显示出较好的疗效和安全性，改善NSCLC脑转移患者的局部血流灌注，同时提高患者的生活质量。

 

 

NO.4

新治疗模式有待探索

新治疗模式有待探索，共铸NSCLC脑转移新方案

 

 

对于NSCLC脑转移患者的后续治疗探索与展望，董晓荣教授阐述到，“上述研究也是对于脑转移发生和治疗相关作用机制的初探。此外，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂在肺癌脑转移中的联合应用也是未来值得探索的方向。”

 

抗血管生成药物具有使肿瘤血管正常化及减轻免疫抑制状态等作用，通过与免疫检查点抑制剂联合使用，可以达到改善免疫微环境、促进血管重塑、增加免疫效应细胞浸润等作用，从而进一步提高抗肿瘤疗效[8]。考虑到抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂都能改善肿瘤微环境，两者的联合治疗被认为具有协同抗肿瘤的作用[9]。董晓荣教授也提到：“抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用可发挥出‘1+1>2’的协同抗肿瘤作用。”

 

董晓荣教授表示，在未来，学者们可进一步对重组人血管内皮抑制素及免疫检查点抑制剂联合其他方式的相关机制进行更加深入的探讨。同时关于免疫与放疗结合的时机、放疗与免疫和抗血管生成药物治疗的安全性等问题都有待更加深入的研究。将来也期待更多创新药物和治疗组合为广大患者带来福音。

 

参考文献：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[2].Li W, Yu H. Separating or combining immune checkpoint inhibitors (ICIs) and radiotherapy in the treatment of NSCLC brain metastases. J Cancer Res Clin Oncol. 2020 Jan;146(1):137-152.

[3].韩雪,李红梅. 非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展[J]. 中国肺癌杂志,2020,3（12）：1087-1094.

[4].许子宜,李峻岭. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式[J]. 中国肺癌杂志,2021,24（5）：357-364.

[5].Fares J, Ulasov I, Timashev P, et al. Emerging principles of brain immunology and immune checkpoint blockade in brain metastases. Brain. 2021 May 7;144(4):1046-1066.

[6].Lee SH, Jeong D, Han YS, et al. Pivotal role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor angiogenesis. Ann Surg Treat Res. 2015 Jul;89(1):1-8.

[7].陈意,王鑫,孙冰,等. 抗血管药物治疗放射性脑坏死专家共识[J]. 中国肺癌杂志,2022,25(5):291-294.

[8].刘颖,李丹阳,徐淑宁,等. 抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂在实体瘤治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床,2022,49(3):143-149.

[9].彭敏华,陈公琰. 抗血管生成疗法与免疫疗法联合治疗晚期非小细胞肺癌的作用机制及应用研究进展[J]. 山东医药,2022,62(17):85-88.