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放射治疗脑转移瘤的最新进展及应用

发布时间:2022-10-12 10:12:19浏览:

《Current Oncology Reports》杂志 2022 年2月 8日在线发表美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Noah J Mathis, N Ari Wijetunga, Brandon S Imber ,等撰写的综述《放射治疗脑转移瘤的最新进展及应用。Recent Advances and Applications of Radiation Therapy for Brain Metastases》(doi: 10.1007/s11912-022-01209-z. )。


综述目的:

放射治疗(RT)是治疗实体肿瘤脑转移的主要手段。这些病人的治疗是复杂的,应该集中关注在尽量减少症状,保持功能状态和延长生存上。

最近的发现:

虽然全脑放疗(WBRT)确实减少了中枢神经系统的复发,但可能导致毒性,并没有被证明能提供生存获益。最近的研究主要集中在降低WBRT的毒性或使用更有靶向放射治疗。新模式包括在开颅前应用质子放射治疗软脑膜转移(LM)和立体定向放射外科(SRS)治疗,有望提高治疗效果和降低毒性。遗漏或替代WBRT通常是安全的,SRS的使用正在扩大,包括病变更多的患者和术前RT.质子RT为LM提供了希望。在改善以患者为中心的结果和减少脑转移瘤患者的毒性方面正在取得进展。

引言

脑转移性疾病是实体瘤较为常见的并发症,25%的肿瘤患者会发生,60%-75%的患者出现临床症状。随着诊断性神经成像技术的进步,以及全身系统疗法的进步导致更多的患者与癌症共存,脑转移瘤的发病率已经上升。脑部病变的表现可使人衰弱,包括头痛、癫痫发作、恶心、呕吐、局灶性神经功能障碍,晚期可导致进行性神经功能障碍、昏迷和死亡。最常见的导致脑转移瘤的原发癌包括肺癌、乳腺癌、下消化道癌和肾癌,以及黑色素瘤。

脑转移瘤的治疗是一个独特的挑战。虽然转移性疾病的主要治疗方法是全身抗癌药物,但脑转移可能被血脑屏障屏蔽,不进入体循环,而这些疗法通常是无效的。因此,转移性脑部疾病的治疗严重依赖于局部治疗,包括手术和放疗(RT)。中枢神经系统的转移性病变仅中度进展,即可引起症状并威胁患者的生命或功能状态,因此比其他部位的转移性病变更需要治疗。虽然一些全身药物在中枢神经系统有活性,但这些通常不是主要的治疗方法,而且手术或放疗对中枢神经系统损伤都有毒性,对可能在身体其他部位进展的癌症没有好处。中枢神经系统外的转移负荷所带来的竞争性风险通常会限制寿命(life-limiting),对于脑转移瘤的治疗决定也应该考虑到患者非中枢神经系统病变的预期寿命。因此,肿瘤学家在对对脑转移患者进行咨询时,应把重点放在减轻症状、尽可能延长生命和功能上,同时尽量减少毒性,并考虑到患者个体的竞争风险。目前关于转移性脑病放疗的研究进一步实现了这一目标,通过努力将毒性降到最低,并确定改善以患者为中心的结果(如生存率和症状性疾病)的实践。

在此,我们回顾了脑转移瘤患者的放射治疗实践的最新进展。具体而言,我们将重点关注立体定向放射外科(SRS)和全脑放疗(WBRT)的适应证的发展,质子放射治疗在软脑膜转移(LM)患者中的新应用,以及术前SRS治疗对单发脑转移瘤(solitary brain metastases)患者的作用。

立体定向放射外科治疗多发性脑转移瘤

立体定向放射外科最早出现于20世纪50年代,其目标是向脑内靶区照射高剂量的聚焦辐射,最初主要用于动静脉畸形的消融。当手术切除WBRT治疗前的转移灶被证明能提高单发脑转移瘤(solitary brain metastases)患者的生存期时,对颅内转移灶使用无创局部治疗的兴趣增加。SRS适用于这些患者,因为它允许安全靶向脑深部病变或邻近重要结构,并且能够提供比传统WBRT更高剂量的辐射。早期随机研究表明,将SRS加入WBRT治疗转移性疾病,对于病变数目有限的患者,具有较好的局部控制和功能状态改善,对于单发脑转移瘤患者,生存期延长。

大多数评估SRS对脑转移的益处的试验都限制为不超过3或4个病灶的患者入组。然而,2018年的一项研究调查了72名美国放射肿瘤科医生使用SRS治疗脑转移瘤并发现,大多数医生愿意使用SRS治疗的病变数目和体积增加,60%的受访者表示他们会使用SRS治疗有超过4个脑转移瘤的患者。扩大SRS治疗适应证的好处是显而易见的,因为WBRT比SRS更有可能导致神经认知毒性,而且除了少数例外,每个患者只能使用一次,限制了补救性治疗的选择。

对于超过4个脑转移瘤的患者,支持使用聚焦放疗的证据是有限的。最近的一项III期试验比较了WBRT与SRS对4-15例非黑色素瘤脑转移患者的治疗效果,发现SRS组的神经认知结果占优,尽管SRS组有更高的远处脑部失效率,但两组之间的LC或OS没有差异。这些治疗方法也被间接研究过。Yamamoto等对1194例接受SRS治疗的脑转移瘤患者进行了一项观察性研究。虽然他们表明,与队列的其他患者相比,单个转移病灶的患者的生存期延长,但2个病灶的患者的生存期与5个-10个病灶的患者的生存期没有区别。2- 4个病变和5-10个病变组之间局部控制的速度也没有不同,虽然SRS治疗5-10个病灶后患者发生新的脑转移有可能性更大的趋势(69% vs 63%),但这并没有达到统计学意义。Nichol等对1-10个脑转移瘤患者进行了前瞻性单臂研究。本研究还显示SRS治疗 1-3个转移瘤和4-10个转移瘤的个体间在总体生存期(OS)方面没有区别,49%的4-10个转移瘤患者接受治疗后继续发生新的脑部病变,而相比之下,只有19%的1-3 个转移瘤的患者在接受治疗后继续发生新的脑部病变。在一项对323名接受SRS治疗的脑转移患者的回顾性分析中,Chang等报道,1-5、6-10、11-15和>15个转移瘤患者之间在总体生存期方面没有差异,但与1-15个病灶患者相比,>15个病灶的患者组在治疗后发生新脑转移瘤的可能性更高。

根据这些数据,SRS治疗被认为是局限性脑转移瘤患者的首选治疗方法,尽管这个术语的定义具有挑战性。NCCN将有限的脑转移瘤定义为SRS治疗与WBRT一样有效的状态,并提供神经认知获益,有意为适合SRS特定适应证的新数据而留下模糊。来自专业协会的指南对于哪些患者可以从SRS中获益也没有达成一致意见,并根据病变数目、转移灶体积和患者预后等不同标准,提出了何时应考虑该技术的建议。

我们支持考虑到多种因素的方法来选择多发性脑转移瘤患者的治疗方法。在有4个以上转移瘤的患者中,SRS优于WBRT的优势可能包括改善病灶的局部控制,较少的神经认知毒性,较短的治疗日程。这必须与WBRT的优势相平衡,WBRT的优势似乎包括对数目多或体积大的转移瘤患者提高区域控制,以及有较低的成本。然而,在大型试验中,WBRT的区域控制效益尚未被证明转化为生存率的提高。因此,SRS通常适用于预期生存时间较长的患者,因为这些患者从缩治疗的病灶有持久的局部控制和改善的神经认知结果中获益更多。SRS也可能适用于预后不良的患者,特别是考虑到单次分割或多次分割SRS治疗减少了时间和旅行负荷,并考虑到希望限制对较虚弱患者的强化治疗。对于有症状的广泛颅内疾病患者,当需要姑息性治疗,但SRS靶向所有病变在技术上或时间上都不可行时,应考虑采用全脑放疗。虽然最好的地塞米松支持治疗对这些患者也是一个有效的选择,但一些预后较好的患者可能从WBRT中获益。此外,正在制定减轻WBRT毒性的策略,如下文所述。尽管使用WBRT应考虑到支持治疗或SRS治疗的毒性较小的替代方案,但WBRT在预防与中枢神经系统进展相关的症状方面有作用,并可对有大体积症状性颅内转移瘤患者有益。

关于哪些多发性脑转移瘤患者将从SRS治疗中获益的研究正在进行中。HipSter (NCT04277403)是一项正在进行的III期临床试验,将回避海马-WBRT(hippocampal-avoidant WBRT)伴同时补量照射(simultaneous integrated boost)颅内转移性病变与SRS对比治疗4-15个脑转移瘤患者以颅内无进展生存期(PFS)为主要预后做比较。

对SRS加靶向治疗或免疫治疗(Research is also ongoing to investigate the role of SRS plus targeted therapy or immunotherapy for)脑转移瘤患者的作用的研究还在进行中。尽管在回顾性研究中对此类联合用药的安全性提出了担忧,I期研究显示,伊匹单抗+ SRS治疗和索拉非尼+ SRS治疗的安全性均可接受。一项正在进行的I期研究将评估CDK4/6抑制剂和SRS治疗在乳腺癌脑转移中的安全性(NCT04585724)。目前正在进行随机试验,以评估SRS治疗嘉盛全身药物的有效性,其中包括伊匹单抗和纳武单抗(NCT03340129)和奥希替尼(NCT03769103)(ipilimumab and nivolumab ,and osimertinib)。虽然这些方案的初步数据很有希望,但在获得随机证据之前不应常规使用。

这些研究的结果将帮助临床医生决定是采用针对整个大脑的治疗方案来治疗亚临床疾病,还是采用SRS治疗部分大脑,这可能会改善局部控制和神经认知结果。对于多发性脑转移瘤的放射治疗,目前还没有一种万能的方法(no one-size-fits-all approach),放射肿瘤学家必须平衡每个患者的疗效和毒性。

 

立体定向放射外科治疗脑转移瘤后的辅助全脑放射治疗

如前所述,早期立体定向放射外科脑转移瘤治疗试验将SRS作为WBRT的辅助治疗,WBRT是当时的标准治疗方法。然而,WBRT具有显著的神经认知毒性风险,对于因转移性疾病而接受SRS治疗的患者,WBRT的省略一直是一个活跃的研究领域。多项临床试验表明,与SRS + WBRT相比,省略WBRT可改善神经认知结果,尽管添加WBRT确实改善了中枢神经系统疾病的控制,但这并未转化为生存获益。由于需要减少预后不良患者潜在的毒性和耗时的医疗,对于有局限性脑转移瘤的患者,使用辅助WBRT不再是常规。最近的临床实践指南也反映了这一点,该指南不推荐在有限数目的脑转移瘤除SRS外还使用WBRT。

小细胞肺癌(SCLC)脑转移瘤患者是一个独特的患者。历史上,这些患者曾接受过预防性颅脑照射(PCI)治疗,这导致他们被排除在治疗脑转移瘤的临床试验外。然而,最近,随着全身治疗和SRS治疗的改善,一些人质疑PCI是否必要。最近批准两种新的免疫疗法治疗这些患者,进一步延长了生存期,包括基线时有脑转移瘤的患者。关于单独SRS治疗小细胞肺癌(SCLC)脑转移瘤的有效性的数据也在不断积累,最近的队列研究显示,与单独接受WBRT的历史对照组相比,单独SRS治疗SCLC脑转移瘤的CNS进展时间较短,但总体生存期没有差异。

进一步的关于单独SRS治疗在SCLC中的作用的随机研究正在进行中。ENCEPHALON (NCT03297788)是一项正在进行的II期试验,比较多达10个SCLC脑转移瘤患者接受WBRT和SRS治疗的神经认知结果。NCT03391362是一项正在进行的单臂II期研究,调查了1-10个SCLC脑转移瘤患者的原因特异性死亡率。由于在SRS被广泛应用之前就已经进行了确定PCI对有限数目SCLC的益处的随机试验,并且考虑到这些患者全身治疗前景的变化,在现代免疫疗法和RT时代,未来进行重新审视PCI有效性的试验可能是有必要的。

最近的研究也集中在预防那些必须经历神经认知毒性的患者的策略上。辐射致中枢神经系统损伤的血管假说认为辐射致血管损伤导致动脉粥样硬化和矿化微血管病变,导致血管[45]供血不足。因此,损伤的机制与血管性痴呆的观察结果相似,这引起了人们对使用治疗血管性痴呆的药物来预防辐射诱发的中枢神经系统损伤的兴趣。美金刚是一种非竞争性、低亲和力的n-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,已在III期临床试验中显示可有效治疗血管性痴呆[46,47]。基于这一数据,RTOG 0614随机分配508名脑转移患者接受WBRT治疗,安慰剂或24周的美金刚胺,剂量逐渐增加,从第四周[48]开始,每天两次,每次10mg。该研究的保留率很低,在24周时有149例可评估的患者,导致24周时两组在延迟回忆方面没有统计学差异(p = 0.06)。然而,美金刚胺确实显著延长了认知能力下降的时间,改善了执行功能和处理速度[48]。因此,我们认为美金刚胺对WBRT患者的神经保护是有保障的。另一种降低WBRT神经认知毒性的策略是海马回避,即使用调节强度的放射治疗来减少传递给海马神经干细胞的剂量。这是基于以下观察得出的结论:接受低剂量海马体辐射的患者在认知功能测试[49]上的得分可能有所提高。NRG CC001是一项III期试验,将518名脑转移患者随机分配到WBRT +美金刚胺或海马回避型WBRT (HA-WBRT) +美金刚[50]。本研究发现,接受HA-WBRT的患者与接受WBRT的患者相比,认知功能衰竭的风险显著降低(风险比0.74,p = 0.02),这一差异是由RT后4个月的执行功能保留所驱动的。因此,对于因脑转移而需要WBRT治疗的患者,我们支持使用海马回避技术。脑转移瘤放疗的目标是在可能的情况下减轻症状和延长生命,同时不影响存在广泛竞争风险和预后不良的患者的生活质量。实现这一目标的一个组成部分是,当更多的适形技术可能提供好处时,避免WBRT的毒性。尽管如此,WBRT仍然是广泛颅内疾病患者的有效选择,而将其毒性降至最低的新技术对于最大化脑转移患者的生活质量至关重要。

术前新辅助立体定向放射外科治疗单发脑转移瘤

1990年,Patchell等表明,对于单发脑转移瘤患者,手术切除较单纯WBRT可改善功能状态和生存率。然而,这些患者的术后局部复发率很高,随后的一项试验表明,仅在手术后,这种风险几乎为50%,相比之下,添加辅助WBRT的风险为10%。尽管在颅内疾病控制方面有显著的改善,但辅助WBRT导致显著的神经认知毒性,并没有显示影响总体生存期。尽管这种策略直到最近才得到随机试验证据的支持多年来,临床医生一直在手术瘤床上使用术后SRS,以避免患者遭受WBRT的毒性。2017年,Brown等人将接受单发脑转移切除术的患者随机分配接受术后WBRT或SRS治疗手术瘤腔,SRS治疗在总体生存期和改善神经认知结果方面没有差异。Mahajan等也对这个问题进行了研究,将SRS治疗1-3个脑转移瘤完全切除术后切除瘤腔与接受观察的患者随机分组。该研究表明,在1年的观察中,局部控制率为43%,而SRS治疗的局部控制率为72%,从而巩固了术后SRS作为完全切除有限数目脑转移瘤患者的标准医疗。

虽然术后SRS治疗以最小的神经认知毒性提供了生存益处,但它也有局限性。肿瘤的切除瘤床往往不规则,不易勾画轮廓,术中肿瘤细胞播散,可导致切除瘤腔外出现显微镜下病变的区域。有人认为,在靶区周围加入正常组织的边缘扩展可以改善术后患者的局部控制。对72例患者的回顾性分析表明,当术后SRS治疗照射肿瘤瘤床,高度适形的计划,相比适形差的计划,在局部控制方面明显较好,观察研究中研究人员推荐术后SRS中在肿瘤瘤床周围纳入2毫米的边缘扩展。然而,这涉及到一种权衡,因为SRS治疗使用2mm边缘扩展与较高的严重脑实质并发症发生率相关。

由于这些术后放疗的局限性,研究者已经开始研究使用手术切除前新辅助SRS治疗。该策略提供了一个良好边界的靶区,而不需要额外的边缘扩展来覆盖靶区体积或术中播散区域的不确定性。Adher等报告了47例患者51个病灶接受术前SRS的治疗结果。中位随访时间为12个月,该队列显示了良好的局部控制,在6个月、12个月和24个月时,估计控制率分别为98%、86%和72%,未报告有放射性坏死的发生。类似地,Prabhu等报道了一组117例患者的125个病灶接受术前SRS治疗。放疗后6个月,局部控制率为75%,区域控制率为40%,症状性放射性坏死率为5%。基于这些结果,未来的研究正在进行中。加拿大的一项II期试验旨在评估接受新辅助SRS治疗的多达10个脑转移瘤患者的症状性辐射毒性,随后至少手术切除1例病变。NCT03741673是一项正在进行的III期临床试验,比较术前和术后SRS与软脑膜无病发生率的主要结局。

新辅助SRS治疗脑转移瘤很有希望,因为早期结果表明局部控制率高,毒性有限。此外,在手术前完成RT可以降低成本,因为RT模拟扫描可以作为术前成像,并且SRS和手术快速连续治疗的能力可以帮助减少全身系统治疗的时间。然而,目前还没有足够的数据证明在临床试验之外对新辅助SRS患者进行治疗是合理的。

质子颅脑脊髓照射治疗软脑膜转移

软脑膜转移(LM)的特征是癌细胞在蛛网膜下腔中的脑脊液(CSF)的扩散,是几种癌症的晚期并发症。LM患者预后较差,未治疗的中位生存期约为2- 4个月。长期以来,LM的治疗包括支持治疗、集中放疗(治疗大量疾病沉积)或WBRT(治疗有症状但影像学上不明显的疾病)以及鞘内化疗(治疗表现良好的个体)。虽然一些现代靶向疗法可以穿过血脑屏障,但许多药物的中枢神经系统活性低下继续限制了对LM的全身治疗的有效性。

颅脑脊髓照射(CSI)是一种将光子照射到整个软脑膜割室的放射治疗技术,常用于已扩散到脊髓的儿童中枢神经系统肿瘤的治疗。最初是在20世纪90年代利用光子技术进行CSI治疗LM的研究,并一直显著改善神经功能和生存率,但也因辐射剂量通过脊柱到达食道、肠道和骨髓而导致毒性。由于LM患者预后较差,且相关毒性较重,故临床上很少使用光子CSI治疗LM。

与传统的光子放射疗法不同,质子将其大部分能量储存在其范围的末端,形成一个狭窄的剂量/深度曲线或布拉格峰。狭窄的布拉格峰使放射肿瘤科医生可以在组织所需的深度精确地开出剂量处方(图1)。因此,质子束放射治疗对LM患者很有希望,因为使用质子束的CSI可以限制脑脊液的剂量,同时保留前部结构,并可能提供全神经轴辐射的生存和神经效益,而不会出现光子CSI的相关毒性。

这项技术最近才在临床研究中得到评估。我们小组发表了一项I期前瞻性试验的结果,该试验评估了大分割质子CSI在LM患者中的毒性和疗效。该方案的耐受性良好,20例可评估患者中有2例出现剂量限制性毒性(dose-limiting toxicities),所有患者均无需医疗干预即可解决。尽管样本量小,但质子CSI确实在一些患者中提供了持久的中枢神经系统疾病控制,21例患者中有4例在治疗12个月后中枢神经系统无进展。随后的一项II期试验(NCT04343573)正在进行中,在乳腺癌或非小细胞肺癌LM患者中比较质子CSI与涉及照射野的光子RT(包括WBRT和/或局部脊柱RT)的疗效。

进一步合并努力,以研究对LM的治疗策略对评估治疗的反应缺乏一个标准化的方法。已提出神经肿瘤学中软脑膜评估(Leptomeningeal Assessment in neurooncology ,LANO)的基于MRI发现的记分卡,并进行了修订,但尚未进行前瞻性验证。此外,修订后的记分卡仅依赖于影像学表现,而不考虑脑脊液细胞学或临床症状。传统上,LM的诊断和反应评估包括脑脊液细胞学检查,但诊断敏感性较低,常常需要多次腰椎穿刺才能诊断。最近的改善LM检测的努力包括在脑脊液中分离循环肿瘤细胞(CTCs),这已被证明是诊断和评估LM患者反应的有力工具。从脑脊液中分离的肿瘤源性细胞游离DNA (cfDNA)也被证明含有脑脊液中癌症患者疾病的相关信息。因此,我们小组的质子CSI II期研究(NCT04343573)还包括CSF 的CTC和cfDNA的采样,以前瞻性评估它们在确定治疗反应中的价值。

虽然LM本身可能是实体肿瘤的致命并发症,但对于功能状态受竞争风险限制的临终患者,避免积极和时间密集的治疗是很重要的(while LM itself can be a fatal complication of solid tumors,it is important to avoid aggressive and time-intensive treatment for patients near the end-of-life whose functional status is limited by competing risks.)。尽管如此,质子CSI有望成为LM的一种新疗法,可以在没有严重毒性的情况下控制疾病。


 

图1光子颅脑脊髓照射(A)和质子颅脑脊髓照射(B)的CT扫描图像与RT剂量分布的叠加。

结论

在使用放疗治疗脑转移瘤方面的最近的进展和正在进行的研究,主要集中在减少毒性。WBRT和光子颅脑脊髓照射正被更新、更有针对性的技术所取代,包括SRS治疗、回避海马和质子束放疗。除了减少需要治疗的患者的副作用外,这些创新允许在不损害生活质量的情况下对转移性疾病进行更积极的治疗。此外,最近的努力集中在改善以患者为中心的结果和避免不能进一步促进个体患者目标强化治疗。这些进展有助于改善转移性脑部疾病的现有治疗方案,使转移性癌症患者活得较长,减轻症状,并保持功能能力。

 

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