《Neuro-Oncology》杂志2019年1月刊载[ 14;21(Supplement_1):i18-i31]美国、德国、加拿大、英国的Brastianos PK , Galanis E , Butowski N ,等八十多位作者参与的国际脑膜瘤协作组（the International Consortium on Meningiomas）共同协作撰写长篇综述《(多学科治疗脑膜瘤的进展）Advances in multidisciplinary therapy for meningiomas.》(doi: 10.1093/neuonc/noy136.)。

外科手术长期以来被认为是大多数有症状的和增大的脑膜瘤的一线治疗，其成功的证据来自回顾性病例研究系列。尽管接受了手术切除，部分脑膜瘤表现出进袭性(aggressive)行为，早期复发难以治疗。决定根治性切除脑膜瘤和受累结构需要平衡患者神经损伤的风险。在脑膜瘤中放射治疗已被广泛用作一种补充性的和安全的治疗策略，证据主要来自回顾性的、单中心的报告。两项首次合作小组研究(RTOG 0539和EORTC 22042)评估辅助放射治疗高风险的脑膜瘤的结果，显示了有希望的初步结果。从历史来看，全身系统性治疗脑膜瘤的结果令人失望。然而，一些临床试验正在评估如使用曲贝替定(trabectedin)进行化疗的疗效，以及治疗复发脑膜瘤患者的新的分子靶向Smoothened, AKT1和粘附斑激酶（focal adhesion kinase）的药物。

推荐建议

关于脑膜瘤患者的治疗以及治疗的研究进展，国际脑膜瘤协作组（the International Consortium on Meningiomas）建议:

•应该让患者了解包括外科手术、切除、放射治疗和临床试验在内的所有原发性和复发性疾病的可能的治疗方法选项。

•具有挑战性的病例和多次复发的病例应该与多学科团队一起进行评估，以取得对最佳治疗方法的共识。

•研究包括干预的并发症发生率，癫痫，认知功能，与健康相关的生存质量在内的核心结果汇总，将确保脑膜瘤试验报告的结果对病人和临床医生两方面均是相关的以及重要的

•临床试验应根据由突变和表观遗传变化定义的脑膜瘤的相关生物学亚型

继续对患者进行分层。

•需要促进脑膜瘤的治疗进展来的研究来达到从发现到临床前试验的快速周期性转化。

脑膜瘤的放射治疗

放射治疗是唯一的非手术治疗脑膜瘤的标准性治疗方案。然而，直到最近，支持放射治疗脑膜瘤的证据在很大程度上是限于单中心的、回顾性的资料。事实上,脑膜瘤的放射治疗方法多种多样，没有随机试验比较不同的放疗模式。因此，放射治疗(RT)技术具有个体化和视脑膜瘤的大小、邻近关键结构，以及同一处位置以前的任何放射治疗。尽管有这些要求,但观察到以包括分割外放射治疗(EBRT)， SRS治疗和近距离放射治疗等不同形式放射治疗脑膜瘤都能取得良好的局部控制。

放射治疗脑膜瘤作用的演变

在20世纪50年代，Simpson最初提出在次全切除术(STR)后可以考虑外放射治疗（EBRT）。然而，到了20世纪60年代，几个研究人员报告放射治疗后出现少有的肿瘤缩小，以及对放射诱发脑膜瘤及迟发毒性反应的关注，尚不清楚放射治疗对脑膜瘤患者有任何作用。后来在20世纪70年代和80年代，长期随访的回顾性系列研究发现和推断出外放射治疗（EBRT）改善对不完全切除术后和复发的脑膜瘤的局部控制。此外，在20世纪90年代和21世纪初，几份报告也发现使用主要以外放射治疗（EBRT）作为先期(Upfront)治疗,有同样有效的肿瘤控制。

放射治疗技术的沿革

三维适形放射治疗

在20世纪90年代早期，作为CT和多叶准直器技术发展的结果，三维适形放射治疗(3D-CRT)得到广泛采用。在三维适形放射治疗(3D-CRT)中，每一入射射线的放射野（he radiation field of each incident beam）被塑形成在射线束方向视图上（in the eye view of the beam）的靶体积的投影。垂直于每一入射射线束的平面上的影响分布是均匀的，因此，在靶区内通常不可能产生“剂量雕刻(dose-paint)”的热点或冷点（hot or cold spots）。三维适形放射治疗(3D-CRT)仍是脑膜瘤的标准治疗方案，较新的方法可能更适合于不规则的靶区以及/或与重要关键结构相邻的脑膜瘤。在文献中，更新出现的、高度精确的实施常规分割放射治疗的方法，也被恰当地称为立体定向放射治疗。

调强放射治疗和容积调强旋转放射治疗

类似于三维适形放射治疗（3D-CRT），调强放射治疗(IMRT)是指不连续的(discrete)射线束方向上的外放射治疗(EBRT)。当机架(gantry)从一个角度移动到下一个角度时，射线束关闭，这通常被称为“静态调强(step-and-shoot)”。多叶准直器允许每个射线束成为不连续的射束(discretized intobeamlets)并垂直于所调制的每一束入射射线束的平面上的影响分布。优化的目标是发现提供患者所需剂量的所有入射射线（incidence beams)）的影响映射(fluence maps)。

容积调强旋转放射治疗(VMAT)是一种IMRT的扩展，在机架绕着病人旋转时，射线束是连续不断的。通过在弧形扇区内使用多个机架角度进行治疗，而非仅限于几个不连续的射线角度，VMAT原则上可以提供比IMRT更为适形的剂量分布并缩短治疗时间。

粒子治疗

相比由于得到广泛应用的基于光子的如3D-CRT, IMRT和VMAT等治疗，对粒子治疗的经验相对较少。然而，在世界范围内提供质子或碳离子治疗治疗中心的数量近年来有显著增加。原则上,使用重粒子而不是光子进行脑膜瘤照射，通过降低对邻近正常组织的散射剂量，可降低长期生存患者的迟发毒性反应。实践中，粒子治疗仍处于研究阶段，有几个正在进行的前瞻性试验的主题。例如,UPCC 24309 (NCT01117844)的质子放射治疗WHO I-III级脑膜瘤和血管外皮瘤的可行性/II期研究。此外,结合麻省总医院和MD Anderson癌症中心心(NCT02693990)的I/II期研究正在研究次全切除术(STR)后逐步增加剂量质子治疗不典型脑膜瘤和不同切除程度的间变性脑膜瘤。随着质子调强治疗近来的进展，有可能重粒子治疗可改善结果，如在垂体附近的脑膜瘤。

放射靶区的勾画和处方剂量

脑膜瘤一般呈均匀强化，轴外肿瘤伴边缘富血管性拖尾性(trailing)增强被称为硬脑膜尾征(dual tails)。硬脑膜伪证通常由良性、富血管性组织组成，且除非它们含有可疑的结节样增强，否则它们不需要被纳入照射靶区。WHOI级和放射影像学上定义的(假定为I级)脑膜瘤通常治疗的总剂量为50-54 Gy，且临床靶体积(CTV)边缘扩展(margin)为0 - 5mm。I级脑膜瘤不被认为是浸润性的，而周围的高信号更有可能代表脑水肿，不应该包括在大体肿瘤体积(GTV)中。相反，WHO II级(不典型)和III级(间变性)脑膜瘤通常对10 - 20mm大体肿瘤体积(GTV)涉及如颅骨的肿瘤生长层面(that respects anatomic barriers to tumor growth)的各向异性扩展（anisotropic expansion）为临床靶体积(CTV)，照射59.4 - 60Gy治疗肿瘤。然而，骨质增生(hyperostosis)或直接的骨质侵袭应纳入大体肿瘤体积(GTV)中。一个额外的3-5毫米的边缘扩展(margin)通常用于从创建从临床靶体积(CTV)产生的计划靶区体积，视图像引导方法（image-guidance method ）和治疗摆位的再现性（reproducibility of the treatment setup）而定。

放射治疗的结果

几项回顾性研究报告外放射治疗(EBRT）作为立体定向放射治疗（STR）后的WHO I级或影像学上定义的脑膜瘤的辅助治疗有很好的结果。此外,报道中外放射治疗(EBRT)作为不适合手术的被诊断在医学上不能手术的或选择放射治疗优于手术的脑膜瘤患者的最佳治疗（definitive therapy）取得良好结果。报道的治疗结果可能因治疗的年代、肿瘤的特征和临床情况而各异，但总体上是支持目前的外放射治疗(EBRT）的治疗模式。在一个优秀的综述中，这些研究由Rogers等进行了总结。

次全切除后的放射治疗

次全切除术后(STR)后脑膜瘤的复发率高于大体全切除术(GTR)的复发率。大体全切除术（GTR）后，定义为Simpson I-III级的脑膜瘤，手术后5-、10-和15年的复发率，分别为7%、20%和32%。相反,次全切除术( STR)后5年的局部复发率为47%。几项回顾性研究发现次全切除术(STR)后接受外放射(EBRT)治疗的患者局部控制率很高，观察到5年期和10年期的进展率低于10%，自上世纪80年代以来局部控制率呈上升趋势有，表明病人分层，也许还有外放射治疗(EBRT)技术，都能改善治疗结果。

首选外放射治疗

回顾性研究首选(primary）外放射治疗（EBRT）治疗的脑膜瘤由本质上不同于选择单纯外科治疗或观察的病人和肿瘤组成。例如，首选(primary）外放射治疗（EBRT）对如视神经鞘脑膜瘤等某些位置的不能接受大体全切除术(GTR)以免给患者造成重大并发症影响的肿瘤是有用的。举例来说，在一组64例视神经鞘脑膜瘤患者中单独使用外放射治疗(EBRT)(40-55 Gy)14例(22%)患者无失败。中位随访8.3年，86%的患者的视力有改善或稳定。在另一个研究系列的101例患者中有52例推测为WHO I级颅底脑膜瘤接受单纯外放射(EBRT)治疗(65%)或次全切除术(STR)治疗(35%)，中位随访5年,所有患者的5年局部控制率为95%。

不典型性或间变性脑膜瘤手术切除后的外放射治疗

高级别肿瘤占脑膜瘤的比例不到四分之一，因此其自然病史和最佳治疗模式尚不清晰。一些研究发现，不典型性和间变性脑膜瘤的结果相似，而另一些研究中间变性脑膜瘤的失败率则明显更高。高级别脑膜瘤切除术后辅助外放射治疗（EBRT）的疗效是已经取得结果结束（closed to accrual）的2项前瞻性研究的主题:放射治疗肿瘤组(RTOG) 0539(NCT00895622)和EORTC 22042 (NCT00626730)。从最近报告的RTOG 0539的中期风险组的初步临床结果来看，其中包括48例可评估的新诊断患者，全切除的WHO II级肿瘤或不论切除程度范围的复发WHO I级肿瘤。中位随访3.7年，3D-CRT或IMRT治疗后3年无进展生存率（PFS）为94%，54 Gy ，30次分割。另外两个III期随机对照试验仍在进行中（open for accrual）：神经肿瘤学研究组(NRG) BN-003 (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180268)和手术切除不典型脑膜瘤后放射治疗对比观察研究(ROAM)/EORTC 1308试验(http://roam-trial.org.uk;ISRCTN71502099)，比较手术加辅助放疗玉单纯手术治疗大体全切除术后的II级脑膜瘤状况。正如下面所讨论的，在很大程度上分子特征还没有被纳入脑膜瘤的外科手术或放射治疗的临床试验中。因此,二次子集分析（secondary subset）可能需要识别从辅助干预中获益最多的患者。参照NRG BN-003和ROAM /EORTC 1308的纳入标准，识别MIB-1标记指数>7%的大体全切除术(GTR)后局部复发的II级脑膜瘤高危亚群，因此可能更多地从辅助放射治疗中受益。

图2外放射治疗(EBRT)与立体定向放射外科(SRS)治疗假定良性脑膜瘤的比较。

立体定向放射外科治疗

立体定向放射外科(SRS)治疗是指应用非常精确的三维定位系统，每次分割放射治疗(RT）中实施更高的剂量照射，通常为一次照射。虽然各中心之间存在差异，单次分割立体定向放射外科(SRS)治疗通常被认为是适用于肿瘤直径小于3-4厘米，与如视神经和交叉等关键重要正常结构间隔至少2毫米，以允许急剧的剂量梯度衰减(图2)。与首选外放射治疗(EBRT)相似，使用伽玛刀(Gamma Knife)，机器人(robotic)射波刀，基于直线加速器放射外科(SRS)的方法的回顾性系列研究通常被发现可以预防I级脑膜瘤的生长。尽管大多数脑膜瘤在治疗后不会明显缩小，外放射治疗(EBRT)和放射外科(SRS)治疗后均可出现症状改善。

分割立体定向放射外科治疗

因为有些肿瘤，尤其是那些累及颅底的肿瘤，轮廓不规则，边缘模糊不清，脑膜瘤是放射外科的一个具有挑战性的靶区目标。即使与重要关键结构有足够的距离，在合理的时间内完成一次性治疗可能是不可行的。分2-5次的照射的消融剂量放射治疗（RT）在文献中有几个同义词:分割立体定向放射外科(SRS)，立体定向体部放射治疗（RT），立体定向消融放射治疗(RT)。

立体定向放射外科和分割立体定向放射外科的结果

发表的在15个参与中心接受4656例患者的中位肿瘤体积4.8 cm³的5300处病灶应用伽玛刀放射外科使用边缘剂量14Gy治疗的I级和放射影像学定义的脑膜瘤最大研究系列的所报告的结果。中位影像学随访5.3年，治疗后 5年和10年的无进展生存率（PFS）分别为95%和89%。同样，在一个单中心的研究系列中，伽玛刀放射外科(SRS)治疗后，中位肿瘤体积2.5 cm³，中位处方剂量15Gy，假定良性的肿瘤的5年无进展生存率（PFS）率为97%，病理证实为WHO I级脑膜瘤的5年无进展生存率（PFS）率为87%，但对于WHO II级(56%)和III级(47%)肿瘤，并发最佳的治疗方法。此外，较大的肿瘤体积(≥10 cm³)与明显恶化的无进展生存率(PFS)相关。很少有报告描述分割放射外科SRS治疗肿瘤的结果，对SRS不敏感的肿瘤。对199例良性或推定为良性脑膜瘤的患者，63例(32%)不被认为适合单次放射外科(SRS)治疗，由于出现的病变大于13.5 cm³，及/或位于视觉通路3毫米的范围内。中位肿瘤体积为7.5 cm³，而处方剂量范围为11-25Gy,分2至5次分割每天照射。中位随访2.5年，5年无进展生存率（PFS）为94%， 7例患者(3.5%)有神经症状加重恶化。不管分割数的多少，SRS治疗脑膜瘤的耐受性一般较好，最小的毒性反应通常局限于短暂的疲劳。

近距离放射治疗

对同一部位接受过放射治疗后的复发性不典型的或间变性脑膜瘤患者的选择有限。单靠重复手术局部控制效果不佳，手术瘤床对SRS治疗来说太大，系统性治疗的获益仍在研究中。在这个选择非常有限的病人群体中，再次切除后，再应用永久性植入的低剂量率近距离放射治疗(brachytherpy)是一种可行的抢救性治疗，但在这些接受大量（heavily）治疗的病人中，并发症发生率相对较高。在42例患者的研究系列中，不典型或恶性脑膜瘤再次切除时永久性植入I-125的最大组的经验，85%有既往放疗史，中位进展时间为11.4个月。在17例40%)患者中观察到，总体并发症发生率较高，包括放射性坏死(19%)，伤口破裂(14%)，伤口感染(7%)、假性脑膜膨出（pseudomeningocele）(5%)。

放射性核素治疗

类似近距离放射治疗，多肽受体介导放射性核素治疗(PRRT)可能对治疗前的进展性脑膜瘤有益。生长抑素受体IIA (SSTR)是一种除垂体外不在中枢神经系统中表达的高度表达的脑膜瘤细胞特异性标志物。因此，SSTR配体正电子发射断层成像术(PET)，如与正电子发射体镓-68偶联(conjugated to)的DOTATATE和DOTATOC，目前正用于诊断目的的研究。类似于神经内分泌肿瘤，与DOTA偶联的SSTR配体与ß-发射镏- 177或钇- 90适用于PRRT治疗，而且一致性地(consistently)，脑膜瘤具有较高的SSTR表达与示踪剂摄取和临床反应有关。