《Neuro-Oncology》杂志2019年1月刊载[ 14;21(Supplement_1):i18-i31]美国、德国、加拿大、英国的Brastianos PK , Galanis E , Butowski N ,等八十多位作者参与的国际脑膜瘤协作组（the International Consortium on Meningiomas）共同协作撰写长篇综述《(多学科治疗脑膜瘤的进展）Advances in multidisciplinary therapy for meningiomas.》(doi: 10.1093/neuonc/noy136.)。

外科手术长期以来被认为是大多数有症状的和增大的脑膜瘤的一线治疗，其成功的证据来自回顾性病例研究系列。尽管接受了手术切除，部分脑膜瘤表现出进袭性(aggressive)行为，早期复发难以治疗。决定根治性切除脑膜瘤和受累结构需要平衡患者神经损伤的风险。在脑膜瘤中放射治疗已被广泛用作一种补充性的和安全的治疗策略，证据主要来自回顾性的、单中心的报告。两项首次合作小组研究(RTOG 0539和EORTC 22042)评估辅助放射治疗高风险的脑膜瘤的结果，显示了有希望的初步结果。从历史来看，全身系统性治疗脑膜瘤的结果令人失望。然而，一些临床试验正在评估如使用曲贝替定(trabectedin)进行化疗的疗效，以及治疗复发脑膜瘤患者的新的分子靶向Smoothened, AKT1和粘附斑激酶（focal adhesion kinase）的药物。

推荐建议

关于脑膜瘤患者的治疗以及治疗的研究进展，国际脑膜瘤协作组（the International Consortium on Meningiomas）建议:

•应该让患者了解包括外科手术、切除、放射治疗和临床试验在内的所有原发性和复发性疾病的可能的治疗方法选项。

•具有挑战性的病例和多次复发的病例应该与多学科团队一起进行评估，以取得对最佳治疗方法的共识。

•研究包括干预的并发症发生率，癫痫，认知功能，与健康相关的生存质量在内的核心结果汇总，将确保脑膜瘤试验报告的结果对病人和临床医生两方面均是相关的以及重要的

•临床试验应根据由突变和表观遗传变化定义的脑膜瘤的相关生物学亚型

继续对患者进行分层。

•需要促进脑膜瘤的治疗进展来的研究来达到从发现到临床前试验的快速周期性转化。

引言

脑膜瘤主要是一种神经外科疾病，而大多数肿瘤在组织学分类中属于“良性”，但临床病程及对患者和医护人员(caregivers)的影响远非良性(far from benign)。一线治疗包括手术，然后是(在选定的情况下)分割放射治疗(fractionated RT)或立体定向放射外科(SRS)。治疗的适应证应个体化并考虑到年龄、合并症（cormorbity）、预期寿命(life expetancy)、患者偏好，组织学分级，分子水平因素、肿瘤位置、和切除范围等因素。

我们越来越认识到，就像其他公认的肿瘤实体（other recognized neoplastic entities）一样，脑膜瘤包括一系列具有明显的肿瘤生物学和临床结果变异的疾病。小的且严重钙化的、无症状的偶发性脑膜瘤患者（a small, heavily calcified, asymptomatic incidental meningioma）不太能需要任何治疗，也确实不需要长期监测。与此相反，大的有引起癫痫或神经功能障碍的症状的脑膜瘤患者需要手术，以及根据组织病理学分级或切除程度，也可能需要辅助放射治疗RT或放射外科SRS治疗。虽然脑膜瘤没有经过批准的药物治疗，一旦所有的手术和放疗方案都用尽了主要用于高级别肿瘤的全身系统性治疗，可作为最后的治疗手段，但通常只产生适度的效果。

大多数脑膜瘤因为生长缓慢，具有极好的长期预控制率，随访5-10年，临床研究系列有低估的可能发生于初级治疗(primary treatent)后数十年的迟发脑膜瘤复发的风险。而对于临床上以早期和多发复发为特点的进袭性(aggressive)脑膜瘤，则需要多模式治疗，结合手术和放射治疗，并在特定的情况下，对难治性（refractory）的肿瘤进行化疗或实验性临床试验。虽然支持这些方法是源于历史上一系列的病例，值得注意的是，在每一个治疗模式上取得的几项进步。本综述将介绍每一种模式上所取得的进展，以及支持其应用的证据，并将提供一般建议，促进脑膜瘤患者的治疗。

颅内脑膜瘤的外科手术治疗

手术是大多数有症状的和增大的脑膜瘤患者的主要治疗方法。手术不仅切除肿瘤减轻肿块占位效应，而且还能迅速改善神经功能，控制癫痫发作。脑膜瘤的手术金标准是完整的切除肿瘤及任何累及硬脑膜或骨质，同时尽量减少神经系统的并发症，以达到长期局部控制或治愈的目的。此外，手术也用于提供脑膜瘤的组织学类型和分级的诊断以及转化性研究。脑膜瘤的手术取样尚没有标准化的方法，外科医生有责任确保向病理学医生提供充足的组织和任何肉眼可见的脑部侵袭的证据，以确保准确的分级，特别是参照修订版的世界卫生组织(WHO)分级系统，仅有脑部侵袭就足以诊断WHOII级.此外，如果有需要的话，足够的组织能提供未来进行分子分析的可能性。

脑膜瘤手术的演变

手术作为脑膜瘤单一疗法的有效性的证明的主要来源于单中心医疗机构的病例系列。神经外科手术结果的报道所具有的历史意义，仅限于肿瘤复发，并发症，和死亡率。认识到所谓的良性脑膜瘤，尽管进行了明显令人满意的手术，还是会再生长，在1957年，Simpson描述基于对外科医生术中切除程度的评估的一个分类系统来定义单纯手术后复发的风险(表1)。认识到切除的范围对降低复发风险的重要性，神经外科手术专业为实现新方法而奋斗以达到完整切除。其中包括新技术，比如手术显微镜，微型仪器，以及气化超声吸引手术系统（cavitational ultrasonic aspirators）和如颅底入路、静脉窦重建，以及颅盖脑膜瘤的原位颅骨成形术（ in situ cranioplasty for  skull  vault meningioma）等新的外科手术。这些进步预示着根治性手术切除的一个时代的到来，有时以神经系统的功能为代价。然而，随着后续神经外科的护理和认识到生存质量是重要的病人结果，目前神经外科医生的目的是最大限度地安全切除肿瘤，降低并发症的发生率，以及神经功能的保存。

脑膜瘤手术的技术考虑

脑膜瘤手术在技术上具有挑战性，精心的术前计划和细心的注意神经血管解剖是最大限度地成功,减少并发症发病率的必要条件。注意静脉解剖可以避免意外损伤皮层静脉和板障内的静脉引流可以导致术后静脉梗塞，患者出现破坏性的后果。主要的静脉窦的重建是一个有争议的话题，高达93%的大体全切除术(GTR)率，死亡率为3%险，主要的并发症发生率为21%。另一个替代策略是留着侵犯静脉窦的脑膜瘤，可以监测或辅助放射治疗RT或放射外科SRS治疗，但首选尝试完全切除肿瘤。

图像引导已是颅神经外科中常规使用的方法用于定位开颅手术，允许提供关键神经血管结构或穿骨生长(transosseous growth)信息的多个数据集进行图像融合。术中磁共振成像(iMRI)和术中CT (iCT)可用于更新神经导航，并确定残留肿瘤尤其是瘤骨增生(hyperostotic)的颅底脑膜瘤。与MRI相比，DOTATATE PET在辨别脑膜瘤与正常组织之间具有较高的敏感性，可能对累及板障内的（intraosseous）脑膜瘤特别有用。 DOTATATE PET 影像也可作为肿瘤生长率的预测指标(会在相关的影像文章中作进一步讨论)。

例如适应性杂交手术（adaptive hybrid surgery）等术中影像学，也可作为新兴方法，外科医生计划留下一个小的(被认为是不可切除的)残留肿瘤，术后可使用放射外科(SRS)治疗。此外，术中神经生理监测(如:面神经和脑干诱发电位)可能有助于减少位于重要关键位置的病变的术后神经功能障碍。在追求完全切除的过程中，如5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光性(fluorescence)等外科辅助物(surgical adjuncts）的研究显示出脑膜瘤内的非均匀荧光性以及相邻的大脑中的非特异性荧光性，表明作用有限，最近的一项系统综述发现，5-ALA可能更适用于高级别脑膜瘤。荧光性引导(Fluorescence-guided)的外科手术仍然是一个非标准的附件，需要进一步未来的评估。微创性的和内镜下的鼻内技术正被用于前颅底脑膜瘤切除，虽然在前瞻性试验中缺乏与已建立的开颅入路直接比较。最近的系统综述和荟萃分析报道称，内镜技术并不优于开颅手术，取得的全切除术（GTR）率较低，脑脊液漏的发生率较高，及血管损伤发生率高，突出显示事实上新的手术技术在临床常规应用之前应进行严格的检查。

对复发性脑膜瘤患者，手术治疗的挑战是由疤痕组织组成，且潜在的大脑往往更脆弱，更容易受到伤害。此外，实际问题也包括头皮能承受反复手术且适当愈合的能力。进一步手术的适应证包括症状性脑膜瘤的生长和缩小肿瘤体积，残留小的靶体积接受术后放疗。微创手术选择，如激光间质内热疗(laser interstitial thermal therapy)-在图像引导下光纤激光(image-guided fiberoptic laser)用于对已定义的焦点产生不可逆热凝损伤，由于磁共振测温技术的进步，可实时监控-有已在一个小型对复发性脑膜瘤病例研究中进行了临床试验。然而，接受这种方式治疗的病人人数很少，排除了关于它的功效的大的结论。

切除范围及复发风险

早于CT和MRI的Simpson分类作为评估切除范围的方法。尽管如此，在现代神经外科中，Simpson分级仍然是评估复发风险的唯一确认的外科方法，且仍然相关。据最近的系统回顾和荟萃分析报道，Simpson分级仍可预测复发风险，即使按世界卫生组织（WHO）的分级。然而，缺乏关于Simpson分级的以及按肿瘤位置的标准化复发报告,得到的是用于临床试验目的切除类别分组(表1)。

表1 Simpson切除术分级和相应的EORTC/RTOG定义切除的程度范围

神经外科脑膜瘤试验

没有随机对照试验比较手术与其他脑膜瘤的治疗方法。从历史上看,这个问题由于与其他局部治疗方法的头对头比较的潜在的缺乏均势（clinical equipoise）而变得更加复杂。可以切除或SRS治疗的小脑膜瘤，可能在临床均势(clinical equipoise)的问题方面，是上述情况的一个例外，但这样的试验会由于几个原因，很难执行。首先,偶发性、无症状的脑膜瘤患者，不需要积极治疗，可安全监测。其次,有症状的病人和他们的医生都有可能对一种技术有强烈的偏好，不想冒替代的随机化的风险。的确,对缺乏临床均势(clinical equipoise)和外科医生偏好反对放射治疗(RT)的担忧是欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC) 26021-22021III期临床试验过早关闭的影响因素(contributory factors)，活检或次全切除术后(STR)的患者随机化进行观察，而非分割放射治疗(RT)或放射外科SRS治疗。