《Future Oncology》杂志2018年8月7日在线发表美国Buerki RA, Horbinski CM, Kruser T, Horowitz PM, James CD, Lukas RV.联合撰写的长篇综述《脑膜瘤概述An overview of meningiomas》（doi: 10.2217/fon-2018-0006.）。

 

【引言】脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。脑膜瘤的研究中正在发生重要的进展，在近中期预期会加速，并可能引起对脑膜瘤治疗的有效改变。本综述将涵盖脑膜瘤的组织病理学和分子病理学，包括最近2016年世界卫生组织WHO中枢神经系统CNS肿瘤分类的更新内容。将探讨临床和影像学表现和治疗措施。手术和放射治疗,是两种长期存在的主要治疗方法，将会对其作详细讨论。此外,也将涵盖之前和正在进行的其他治疗方式的调查资料，包括全身系统性治疗和靶向治疗的内容。这篇综述将迅速更新读者对脑膜瘤现代治疗和未来发展方向的认识。

 

摘要Executive summary

流行病学Epidemiology

•脑膜瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的三分之一以上。

•脑膜瘤的发病率随年龄增长而增加。

临床表现Clinical presentation

•脑膜瘤可能是偶然被诊断的。

•当症状出现时，症状表现往往是慢性的或亚急性的。

自然病程和预后Natural history & prognosis

•脑膜瘤通常会随着时间过去慢慢增长。

•由于脑膜瘤级别提高，疾病特定死亡率的风险增加。

影像成像Imaging

•MRI经常显示出一种均匀增强的轴外病变。

组织学Histology

•最近对WHO分类系统的更新指出，脑膜瘤浸润脑组织符合II级脑膜瘤。

分子病理学Molecular pathology

•特定的突变被发现具有特定的神经解剖学相关性。

•通过甲基化特征分析的表观基因图谱揭示与复发风险相关的模式。

手术Surgery

•切除的范围会影响复发的风险。

放射治疗Radiation therapy

•积极研究放射治疗中等风险脑膜瘤中的作用。

系统性治疗Systemic therapies

•对脑膜瘤的许多系统性治疗方法已得到研究，但尚无显示出确切受益。

•针对特定分子靶点的系统治疗正在临床试验中进行研究。

 

 

手术治疗

对于许多脑膜瘤的患者，特别是肿瘤无症状，仅使用常规的监测成像观察是可接受的策略。对于正在生长或引起症状的肿瘤，最大范围的手术安全切除仍是脑膜瘤治疗措施中的标准性治疗。然而,做到完全切除的能力会受到许多因素的制约，包括肿瘤的位置；附近的硬脑膜静脉窦、动脉、或颅神经受累，肿瘤浸润重要功能区的脑组织，以及其他通常会影响手术和麻醉安全的病人因素。所有这些最终都会影响到关于是否开展手术的决策，以及手术入路和计划切除的范围。

神经解剖学的位置决定了脑膜瘤的手术路径。凸面脑膜瘤是相对简单容易接近和切除，但这部分肿瘤只占脑膜瘤的六分之一。矢状窦旁的脑膜瘤,虽然也很表浅，但由于肿瘤经常累及或侵入矢状窦，所以更为复杂。时常,在肿瘤侵入但并没有完全堵塞静脉窦的情况下，在静脉窦内的部分肿瘤无法切除，否则会遇到空气栓塞、大量失血或急性术后静脉窦血栓形成的高风险。颅底肿瘤（蝶骨嵴，嗅沟，鞍结节，桥小脑角，或是岩斜区域）需要更为先进的手术技术和入路方法来安全地进入肿瘤

而不会造成大范围的脑组织回缩和损伤。最近，随着内窥镜技术和技巧的进步，许多前颅底中线的肿瘤通过经鼻内窥镜方法被切除。另外,如果手术难以全切除或手术治疗的结果发生并发症的比率高，放射治疗应被视为一种先期治疗方法。

脑膜瘤手术的几个原则是普遍适用的。首先，因为脑膜瘤的血管相当丰富，如果可能的话，应通过凝结来处理肿瘤的供血。接着,固定的和常常存在的钙化的肿瘤会在中央减少肿瘤体积（debulked centrally）以使肿瘤在与大脑的外围界面处能被更安全，更容易被操作。肿瘤包块（Tumor capsules）被仔细地从脑组织上方、颅神经和神经血管处剥离。大多数情况下，蛛网膜平面（arachnoid plane）可以在肿瘤表面被识别出来，可从肿瘤中分离开来，以保护软脑膜（pia）和神经血管免受损害。与硬膜静脉窦不同，颅神经和动脉会经常被脑膜瘤包围或甚至包裹，但肿瘤很少被浸润神经血管。通过对蛛网膜平面的辨识可以将肿瘤从正常结构中安全地分离出来。在完全切除脑膜瘤前，重复进行中央部减少肿瘤体积和在周边分离解剖的过程。用硬脑膜补块替代（dural patch substitute）进行硬脑膜重建后，任何受到肿瘤侵蚀的颅骨都应尽可能地被移除，因为复发可能是由于侵蚀骨颅骨的肿瘤引起。

许多因素，包括静脉窦受侵入，动脉或颅神经被肿瘤包围和广泛的颅底受侵蚀，难以进行肿瘤全切除。这至少在一定程度上说明为什么凸面脑膜瘤患者比矢状窦旁脑膜瘤和颅底脑膜瘤患者的生存期长。

经手术治疗的脑膜瘤的复发率严重受切除范围的影响。传统的对切除范围的评测是使用Simpson分级（表2），由手术后影像和神经外科医生的评估两种方法来定义。Simpson5级指活组织检查；4级指次全切除；3级指肉眼全切除，未作硬膜切除或凝固；2级是指手术全切除和硬膜凝固；1级是完全切除肿瘤，包括硬脑膜和邻近的颅骨切除术。I级脑膜瘤接受肿瘤全切除后的复发率相当低，但随着病理分级的增加复发率会显著增加。I级脑膜瘤在手术全切除后的5年复发率为7%-23%，而II级的为50%-55%，III级为72-78%。在手术次全切除后，疾病进展的可能性大幅度增加。具体来说，与Simpson1-3级切除相比，在Simpson4级切除术后，I级脑膜瘤的5年无复发生存率上升。相比矢状窦、镰旁和颅底肿瘤，更应该对凸面脑膜瘤和高增殖率的肿瘤（MIB-1指数标记>3%）实施肿瘤全切除（Simpson1-3级切除术）。因此，对于完全切除的WHO I级脑膜瘤，进行常规影像监测是合理的。对于未完全切除的I级脑肿瘤（Simpson4或5级），以及高病理级别（II级或III级）的脑膜瘤，进行辅助治疗是避免或至少延迟复发的必要条件。

 

放射治疗

几十年来，放射治疗（RT）一直是非手术切除增长的肿瘤的主要治疗方法。也被用作（术后）辅助治疗和处理之前切除手术后复发的脑膜瘤。分割外照射放射治疗（EBRT）和单次立体定向放射外科（SRS）治疗均在临床应用。遗憾的是，在放射治疗脑膜瘤缺乏强有力的随机对照的临床试验资料，尽管目前有几项试验正在进行中。很多关于放射治疗和外科手术切除术的数据源于回顾性或单中心的研究。重要的是要强调，几乎没有高质量的研究直接将手术与术后放射治疗进行比较，也没有对不同的放射治疗技术或剂量直接进行比较的研究。特别是对质子治疗脑膜瘤还没有进行过广泛的研究，其作用是不确定的。最后，评估治疗模式是基于单纯的复发率，可能会错过与肿瘤性质相关以及与治疗相关的致残、症状和并发症的复杂性。

总的来说，WHOI级肿瘤的受照辐射剂量约为50Gy，而使用分割外放射EBRT治疗WHO II级-III级的肿瘤，在5-6周的时间内，肿瘤按每天的分割剂量，大约受照60 Gy。虽然大多数放射治疗脑膜瘤的临床试验中都使用上述剂量，最佳剂量，特别是对于II级肿瘤的照射最佳剂量尚未被严格建立。单次放射外科SRS通常局限于肿瘤直径小于30毫米和肿瘤与辐射敏感的结构，如视交叉，不直接（或压迫）相邻。大分割（Multifraction ）放射外科SRS治疗可以应用于较大的肿瘤。很少使用有放射活性的125-碘种子进行近距离放射治疗脑膜瘤。

分割外放射治疗EBRT的主要急性副反应是与位置相关的，但通常包括局灶脱发和疲劳(常见不良反应事件评价标准CTC AE 1 - 2级)。放射外科SRS有罕见的急性副反应，通常是矢状窦旁，镰旁或后颅窝的脑膜瘤，尽管会短期增加病灶局部脑水肿，而且已注意到会增加类固醇激素的治疗要求。长期颅脑放射治疗的副反应的发生，可能包括内分泌改变、认知功能障碍、脑血管病变增加和/或继发性恶性肿瘤风险，同样取决于照射野的大小和病灶位置。而在脑膜瘤患者中，考虑到良性疾病患者的正常预期寿命，任何副反应的绝对发生率都很低，值得考虑和讨论。

当考虑将放射治疗作为主要的治疗方式时，必须注意到放射治疗并不像外科手术能成功缓解与与肿瘤相关的神经症状。然而，对于那些身体状况不适合手术的患者，包括那些难以手术部位的肿瘤，放射治疗经常被成功地用于控制局部肿瘤的增长。需要注意的是，许多接受放射治疗的脑膜瘤患者不愿接受活检，从而也阻止了对病灶分级或分子特征的组织学确认。因此，基于这些有限的信息而对结果的推断，与“放射影像学”假定I级脑膜瘤，的结果相比，其中可能包括一些高级别的脑膜瘤造成对病理学的I级脑膜瘤的偏爱手术结果的偏倚。

尽管有这些因素，单纯用放射治疗据推测的WHO I级肿瘤的结果显示，局部控制率高。最近的RANO神经肿瘤放射治疗研究组系统文献评价报告在5年或10年的时间里，总体控制率为68%-100%。使用EBRT，脑膜瘤接受治疗50-54Gy的治疗剂量，分割27-30次。放射外科SRS治疗根据病灶位置，使用12-16 Gy的，控制率为87%-100%，WHOI 级的脑膜瘤患者的10年肿瘤控制率超过90%，但在研究中鞍旁和颅底肿瘤的控制率较低（69%-90%）。在单中心回顾性观察研究中治疗肿瘤直径小于35毫米的脑膜瘤，与Simpson2-5级(虽然不是Simpson I级 )手术切除相比，放射外科SRS（平均剂量17.7 Gy）的无进展生存率更好。所有的肿瘤都属于WHO I级或在没有组织学确认的情况下，推测属于WHO I级。这项研究的结果也显示较低的SRS并发症发生率（10%对比22%），尽管结果具有边际统计学显著意义。

较大的肿瘤大小和体积也与在单次SRS治疗局部控制率降低有关。当使用SRS治疗高级别的脑膜瘤随着治疗靶区体积大小的增加，放射引起的放射性并发症发生率从5%增加到23%。一般来说，接受外放射治疗EBRT治疗的患者短期内与脑水肿相关的并发症较少，但更有可能出现长期的神经认知功能障碍和脑白质副反应。当然，对于浸润脑组织或更具侵袭性行为的肿瘤，放射治疗放射野中扩大肿瘤边缘可以作为避免局部复发的有效策略。最近，（通常被称为大分割SRS）多次SRS治疗技术使用最多5次分割，针对大体积（通常体积>10 mm3）肿瘤的治疗，已经证明能降低并发症的发生率（特别是出现脑水肿和放射性坏死）。

此外，使用大分割放射外科SRS，更符合放射生物学原理，在治疗间期，可以修复正常的组织，减少副反应的发生。在一项回顾性的单中心大分割放射外科的研究中，大部分的I级和II级脑膜瘤，治疗后1年的局部控制率，分别为95%和71%，无急性放射副反应。另一项回顾性的单中心研究发现，对体积小于9.1 mm3的脑膜瘤，能达到100%的肿瘤的无进展生存率和局部控制率。与传统的EBRT技术相比，针对类似大小和病理分级的病变，大分割SRS是否能起更多的作用（more than niche role）还有待证实。

对于辅助放射治疗，治疗的目的是避免病情进展出现更高级别的恶性肿瘤并减少复发率。II级（非典型）和III级（间变/恶性）脑膜瘤病例中，存在更大的复发风险，以及在手术全切除后，辅助放射治疗的作用更明显。例如，即使是接受Simpson 1级或1-2级手术切除的II级脑膜瘤，5年的复发率,分别为50%和71%。III级脑膜瘤未接受放射治疗的患者5年无进展生存率的情况更糟：手术全切除的患者为28%，肿瘤次全手术切除的为0%。在观察研究中，辅助放射治疗的结果是很有希望的：与单独的手术相比，外放射治疗EBRT（剂量到59.4 Gy）在6年里显示只有20%的复发率，对比未行放射治疗的情况下复发率是65%，但是存在其他团队的研究结果发现相互矛盾。重要的是，对于更具侵袭性的脑膜瘤的辅助放射治疗的剂量和时机尚未达成共识。

最近，通过协作组试验NRG/RTOG 0539（NCT00895622），以非随机的方式使用辅助外放射治疗进行前瞻性的评估。基于肿瘤分级和切除情况，试验设计将患者分成三个风险类别。低风险患者被定义为手术全切除（Simpson I-3级）或次全切除（Simpson 4-5级）新诊断的I级肿瘤。手术后，这些低风险的患者仅单纯观察;初步数据显示，低风险人群的无复发生存率为86%。与（Simpson 1-3级）肿瘤全切除相比（5年复发率仅为8.6%），次全切除手术（Simpson 4或5级）的复发率更高（40%）。这些结果支持对手术全切除的I级肿瘤暂缓辅助放射治疗。

 NRG/RTOG 0539组患者的中间风险被定义为任何复发的I级肿瘤或任何新诊断出的手术全切的二级肿瘤患者。这些患者接受了（针对复发的I级肿瘤的）挽救性或（针对II级肿瘤的）辅助的外放射治疗使用54Gy的同样剂量。52例患者中，36例（69%）是II级，16例（31%）是复发的I级脑膜瘤患者。3年的精算局部复发率为4.1%，没有III级副反应的报告。这些结果支持使用EBRT来治疗I 级肿瘤。对于手术完全切除的肿瘤，辅助使用54 Gy现在正在进行前瞻性的测试。

在NRG BN003(NCT03180268试验中对新诊断的次全切除的II级脑膜瘤患者的前瞻性随机试验（对比全切除后的观察）。类似的前瞻性试验（ROAM/EORTC-1308;ISRCTN71502099)也正在进行对WHO II级脑膜瘤直接比较放射治疗和术后观察。另一个预期试验EORTC 22042-26042（NCT00626730）是60 Gy的标准分割在全切除手术后（GTR）进行外放射治疗，与使用60Gy加上10Gy强化治疗（Boost）对切除残腔治疗作比较，试验已经关闭，但迄今为止没有报告结果。

高风险的脑膜瘤是指（按照NRG/RTOG 0539）的任何复发的II级肿瘤，次全切除的II级肿瘤或任何III级肿瘤。这些患者接受挽救性的（对于复发的II级肿瘤）或辅助性的（对于完全切除的II级或完全切除的III级肿瘤）外放射治疗EBRT，使用30个野的同样60 Gy的剂量。最近报告的结果是3年无进展生存率为59.2%，3年局部控制率为68.9%和3年总体生存率为78.6%。这种治疗分层也被设计用来评估在高风险患者中进行质子放射治疗（也就是用60（钴灰当量CGE）超过30次分割）;然而，没有任何资料报道。之前的研究对III级肿瘤研究外放射治疗（EBRT）的效果，在5年的时间里，使用EBRT治疗，对患者的疗效（无进展）只在辅助治疗中得到证实（15%-80%）。但当放射治疗用于治疗复发肿瘤时。效果不明显。在几项研究中，与低于50Gy的研究相比,剂量范围为50-60 Gy,显示能改善预后结果。尽管如此，这些结果表明需要进一步的调查优化高风险脑膜瘤的控制。

有报道，放射外科SRS治疗II级脑膜瘤治疗后5年的无进展生存率和无复发生存率为58%-83%， 早期治疗，较高的剂量，较大的治疗体积范围与预后提高改善有关。在一个作为恶性脑膜瘤辅助治疗和复发治疗的队列中，放射外科SRS治疗III级脑膜瘤，（中位数剂量）14Gy,治疗后的5年无进展生存率为57%。然而，缺乏针对SRS和EBRT治疗非典型和间变脑膜瘤的的头对头的直接比较研究。放射外科SRS在这个高危人群中的作用不太清楚。与EBRT技术相比，在放射外科SRS治疗中使用紧密适形的治疗方案治疗颅底脑膜瘤，特别是当对脑部肿瘤固有的侵袭性存在担忧时，会降低肿瘤的控制率，导致过度的复发。尽管对于颅底脑膜瘤来说，SRS治疗在减少正常结构的放射副反应方面可能更有利。这一暗示还有待用前瞻性设计的方式和实践模式来证明不同。

目前国家综合癌症网络（NCCN）对中枢神经系统肿瘤的指南（National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for CNS tumors）在几项关于脑膜瘤治疗的章节中推荐放射治疗（RT），符合2A级证据。放射治疗应考虑针对表现为小型（<30毫米），无症状的脑膜瘤，以及次全切除后II级或不管切除体积多少的III级脑膜瘤，和次全切除后的I级脑膜瘤，若伴有“潜在”的症状；针对大型（>30毫米）无症状的肿瘤，如III级;如果是WHO II级或不完全切除的I级脑膜瘤，也要考虑实施放射治疗。对于所有无症状的脑膜瘤，应该注意的是，单纯观察（进行连续影像随访）也是如此。对于有症状的脑膜瘤在最初起病时，在手术后推荐所有的III级都应该接受放射治疗，所有II级肿瘤或大型（>30毫米）的未完全切除的I级脑膜瘤应该考虑接受放射治疗。对于外科手术难以进行切除的肿瘤或存在手术禁忌的患者，也建议使用放射治疗。在复发时，推荐先手术（如果可行），然后是放射治疗或再程放射治疗，或者单独使用放射治疗（如果手术不可行）。要注意的是，NCCN指南没有考虑患者年龄，肿瘤位置或任何分子病理标记，没有对EBRT与SRS或质子和光子设备的推荐。最近出版的欧洲的指南（来自欧洲神经肿瘤协会，EANO）也推荐放射治疗次全切除的I级肿瘤，无论是使用EBRT还是应用放射外科SRS。对于次全切除的II级脑膜瘤，C级证据支持推荐EBRT，或在手术全切除的背景下进行EBRT治疗或观察。不考虑手术切除范围，III级间变脑膜瘤推荐接受外放射治疗EBRT，属于B级证据。按照国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）支持的指南，肿瘤位置和分子标记并不影响推荐的治疗策略。

同样重要的是要考虑在2016年WHO对脑膜瘤的分类修订前公布的研究成果和共识准则，按新的标准，可能会有更多的在旧的分类标准中被认为属于I级脑膜瘤的肿瘤，被认定为II级脑膜瘤。

图3为 欧洲神经肿瘤学会（EANO） 的脑膜瘤治疗指南中的流程图。

 

系统性治疗

缺乏对脑膜瘤有效的药物治疗。目前，对新诊断的脑膜瘤进行切除或活检后，尚未确认化疗或其他系统治疗的作用。现在的NCCN脑膜瘤指南推荐只在复发（进展）的疾病的背景下，在放疗或者进一步的手术切除不可行的情况下，推荐化疗。考虑到EBRT即使是对重要功能区和脑部放射敏感区域（如靠近视觉结构）的有效性和安全性，作出这个决定应该向放射肿瘤学医生进行咨询，而系统治疗主要用于治疗放射治疗后的肿瘤的进展。

就像对脑膜瘤的放射治疗的临床研究一样，对药物系统治疗缺乏扎实的大型高质量的研究。总的来说，研究都是观察性的或回顾性的，而非前瞻性的设计，而且往往是小型的，单中心的。尽管如此，在过去的几十年里，尽管调查了各种各样的化学疗法，只有三种药物治疗被NCCN推荐应用于脑膜瘤的治疗，包括α-干扰素（α-IFN）,生长抑素受体激动剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。与之相比，EANO指南认为系统性药物治疗是实验性的，用于III级或进展的II级脑膜瘤，不推荐特定的药剂或治疗类型。

最近的一项荟萃分析强调这些先前在脑膜瘤中进行的药物试验的局限性，包括小的研究规模、缺乏随机化和多样化的纳入标准。许多研究受到进一步阻碍，仅通过放射影像诊断和缺乏与WHO分级一致的组织病理学证据。尽管如此,作者已经能够在各种各样的研究中推断出复发性的I级和复发性的合并II/III级脑膜瘤的6个月的无进展生存率（PFS-6）。Kaley等发现对于所有难治性的WHO I级脑膜瘤，利用的前瞻性研究，6个月的无进展生存率（PFS-6）为29%（95%CI:20.3-37.7%）。

替莫唑胺、伊立替康、干扰素-α、生长抑素类似物帕瑞肽或善宁、抑菌素、RTK（络氨酸激酶受体）抑制剂伊马替尼、埃罗替尼或吉非替尼（temozolomide, irinotecan, interferon-α, somatostatin analogues pasireotide or sandostatin, and RTK inhibitors，imatinib, erlotinib or gefitinib）。高级别（II/III级）脑膜瘤患者的6个月的无进展生存率（PFS-6）资料显示（以前接受过放射治疗和手术治疗失败后）应用药物治疗复发所显示的有效性最小，根据所使用的纳入标准的严格程度，PFS-6最多为26%的。然而，即使是使用PFS-6作为效应结果，仍需要就临床或放射影像学进展或效应的定义达成共识。如前所述，无残疾生存率或无症状生存率可能也会成为一个以病人为中心的临床结果的测量标志。

所调查的细胞毒性化疗药物的效果有限，未得到共识指南的推荐。羟基脲(Hydroxyurea)，虽然耐受性良好，但在进展的I级或II/III级脑膜瘤 中并没有表现出持久的效应，两回顾性研究中PFS-6分别为10%和3%。烷基化药物替莫唑胺（temozolomide）在复发的I级脑膜瘤中活性很低，在一小组中16例患者PFS-6为0%，出现的药物副作用中包括在18-38%范围内患者发生CTC III级的骨髓抑，。类似的发现也出现在一个16例复发I级脑膜瘤患者中使用伊立替康（irinotecan）治疗，PFS-6为6%。在10%-20%的范围内，患者出现骨髓抑制。

早期的研究认为干扰素-α抑制了体外培养的脑膜瘤细胞的生长，以及干扰素-α在I级复发脑膜瘤患者和高级别脑膜瘤患者中显示出活性，在小型研究中PFS-6 分别为54%和17%。在使用抗血管生成因子VEGF中能看到更有希望的结果。脑膜瘤是富血管性的肿瘤和VEGF 会增加（upregulate）表达。舒尼替尼（Sunitinib）,是一种小分子的VEGF信号（以及其他多种途径）抑制剂，在临床第II阶段对36例II/III型难治性脑膜瘤患者的临床试验中，被证明具有令人印象深刻的PFS-6，能达到42%。

尽管该药物的副反应想当普遍（60%患者出现严重的副反应）。在这个试验中，肿瘤所表达的VEGF受体2对舒尼替尼存在预测性的反应（predictive of response）。使用另一种VEGF信号的小分子抑制剂，瓦拉替尼（valatinib），对22例复发性高级别脑膜瘤患者的阶段性研究中得到PFS-6达到37.5%。抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)在第II阶段临床试验中对复发的I级、II级和III级脑膜瘤的疗效表现为PFS-6分别为87%、77%和46%。在最近的回顾性研究中，贝伐单抗还有一个作用，能控制瘤周的脑水肿或减少脑膜瘤患者对类固醇激素的需求。贝伐单抗的第II阶段前瞻性试验正在进行（NCT01125046）。

其他种类的小分子抑制剂针对的受体包括酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体（EGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），两者均在脑膜瘤上表达，已经得到研究。（gefitinib） EGFR抑制剂的单臂第II阶段试验证明，使用埃罗替尼（erlotinib ）和吉非替尼治疗后，复发的I级脑膜瘤PFS-6为25%，复发的II/III级脑膜瘤的PFS-6为29%。在血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的第II阶段试验中，抑制剂伊马替尼（imatinib）治疗复发I级脑膜瘤后PFS-6为45%的，但高级别脑膜瘤则为0%。

激素受体已被确认在脑膜瘤中有广泛表达，包括生长激素抑制素（somatostatin）受体（特别是SST2A亚型），生长激素和性激素：雌激素，孕激素和雄激素。用于治疗目的的激素受体抑制剂和激素受体类似物的研究，未能证明对脑膜瘤存在临床活性。在涉及这类治疗的最大的试验中，一项第III阶段针对手术难以切除的原发的或复发的脑膜瘤使用米非司酮（mifepristone）治疗的前瞻性随机试验（SWOG-S9005）在无功能障碍生存率（failure-free survival）或总体生存率方面没有差异。第二阶段的试验使用生长抑素受体帕瑞肽（pasireotide）长效释放剂（LAR）针对先前接受过手术或放射治疗的复发的脑膜瘤进行治疗显示，在高级别（II级/III级）的患者中，PFS-6为17%，而在低级别I级脑膜瘤组中PFS-6为50%。而且耐受性良好。没有出现放射影像学的效应改变;然而，在另一项包括9例复发的高级别（WHOI I级/III级）脑膜瘤患者的小型第II阶段临床研究中，肌肉内注射奥曲肽octreotide未能呈现临床效应或出现持久稳定，但报告的PFS-6为44%。一项设计使用长效奥曲肽制剂（long-acting octreotide LAR）的初步研究也得到相似结果PFS-6为44%，将生长抑素受体（SSTR）表达作为复发脑膜瘤的研究入组标准，研究中也发现存在影像上的效应改变。最后,两个放射性同位素修饰的生长抑素受体类似物，90-Y和177-Lu-DOTATOC，在进展的脑膜瘤中得到探索研究。在一个单一的第II阶段试验中，有几个长期稳定的病例报告，但也有多个副反应发生。

目前有许多正在进行的临床试验，寻求改善脑膜瘤的药物治疗方法。最近美国食品及药品管理局（FDA）批准的抗肿瘤药物，曲贝替定trabectedin (ET-743),，能抑制转录和细胞周期的进展，最近对应用治疗复发的高级别（II/III级）脑膜瘤进行了研究调查，至今没有公布结果（EORTC-1320年,NCT02234050)。使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors）的新型治疗是通过应用帕比司他（panobinostat）（联合放射治疗RT、NCT01324635）的临床试验和应用AR-42的临床试验(NCT02282917)评估其对脑膜瘤治疗的作用。

一系列其他的试验正在研究免疫治疗药物比如使用检查点抑制剂治疗脑膜瘤：例如纳武单抗（nivolumab）（NCT02648997和NCT033950），派姆单抗pembrolizumab（NCT03279692和NCT03016091）或avelumab（结合质子放射治疗，NCT03267836）。研究目前还没有结果。在人类脑膜瘤体外细胞株中（in human meningioma cell lines in vitro）成功应用靶向药物作用于mTOR路径，目前正在对使用依维莫司（everolimus）（NCT01880749和NCT01419639）和vistusertib（AZD2014、NCT03071874和NCT02831257）进行治疗试验研究。依维莫司（everolimus）也被研究联合生长抑素受体类似物奥曲肽octreotide（CAVOREM，NCT02333565）在复发性脑膜瘤中使用。

对脑膜瘤的分子特性的研究（在本文的其他地方讨论）也取得了结果，能识别特定突变作为潜在的治疗靶体或帮助将患者的脑膜瘤复发的风险分层。还有一项正在进行的临床试验(NCT02523014)，是关于脑膜瘤中隐匿的SMO（smoothened）基因和NF2基因突变，可以分别使用靶向药物维莫德吉（vismodegib）和葛兰素史克GSK2256098，一种粘着斑酶（FAK）抑制剂抑制剂，治疗。通过使用司美替尼（selumetinib）抑止MEK路径（SELTH-1601，NCT03095248）或通过使用ribociclib抑止CDK-p16-Rb路径（LEE-011，NCT02933736）的试验，类似的通路定向治疗（）pathway-directed therapy）正应用于许多与NF2相关的肿瘤（包括脑膜瘤）的治疗。

脑膜瘤治疗的非化疗治疗方法也在调查中。例如,一个使用NovoTTF-100A（目前FDA批准的用于新诊断和复发的胶质母细胞瘤治疗的电磁肿瘤治疗电场）治疗复发的非典型和间变脑膜瘤病例报道病情稳定6例患者中有4例患者没有任何报告严重不良副反应。一个使用肿瘤治疗电场设备治疗进展的WHOII级和III级脑膜瘤的临床试验正在开展，尽管这个设备仅限于幕上的肿瘤(NCT02847559)。

 

结论和未来展望

这些关于脑膜瘤治疗的研究目的旨在拓展少数可用于脑膜瘤复发的治疗方法或非手术治疗的病例。总的来说，新研究的方法是在研究设计中强调前瞻性，明确确定纳入标准，选择有组织学证实或分子学确定的肿瘤患者，并应用经过验证的结果测量方法（如6个月的无进展生存率PFS-6）和可比较的效应评估指标，例如目前正在制定的神经肿瘤学工作组（RANO）脑膜瘤指南。还有，在6个月的时间框架内，对以病人为中心的治疗结果的使用和临床试验，可适用于更具有侵袭性和更高级别的脑膜瘤，也可适用于良性肿瘤以缓解症状和改善生活质量，而不是肿瘤生长（或缩小），是很有价值的。此外，如脑膜瘤治疗领域中的新型化疗药物的应用，以及应用途径，和分子靶向药物以及非标准治疗方法，都是对目前治疗方式难以治愈的常见的脑部肿瘤带有强烈兴趣。

在接下来的几年里，与脑膜瘤突变和甲基化概况相关的最新研究进展可能会影响到对肿瘤的治疗。有可能靶向治疗某个子集的患者出现疗效。在5-10年的时间框架内，很有可能标准的治疗方式会出现重大转变，包括纳入全身系统治疗存在可行性。发生这类改变会对患者和临床医生均产生很大的影响，因为脑膜瘤占原发性颅内肿瘤中的比例最大。随着在许多国家人口的老龄化，脑膜瘤的发病率可能会增加，找到耐受性良好的有效治疗方法至关重要。