《Future Oncology.》杂志2018年8月7日在线发表美国Buerki RA, Horbinski CM, Kruser T, Horowitz PM, James CD, Lukas RV.联合撰写的长篇综述《脑膜瘤概述An overview of meningiomas》（ doi: 10.2217/fon-2018-0006.）

【引言】脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。脑膜瘤的研究中正在发生重要的进展，在近中期预期会加速，并可能引起对脑膜瘤治疗的有效改变。本综述将涵盖脑膜瘤的组织病理学和分子病理学，包括最近2016年世界卫生组织WHO中枢神经系统CNS肿瘤分类的更新内容。将探讨临床和影像学表现和治疗措施。手术和放射治疗,是两种长期存在的主要治疗方法，将会对其作详细讨论。此外,也将涵盖之前和正在进行的其他治疗方式的调查资料，包括全身系统性治疗和靶向治疗的内容。这篇综述将迅速更新读者对脑膜瘤现代治疗和未来发展方向的认识。

摘要Executive summary

流行病学Epidemiology

•脑膜瘤占原发性中枢神经系统肿瘤的三分之一以上。

•脑膜瘤的发病率随年龄增长而增加。

临床表现Clinical presentation

•脑膜瘤可能是偶然被诊断的。

•当症状出现时，症状表现往往是慢性的或亚急性的。

自然病程和预后Natural history & prognosis

•脑膜瘤通常会随着时间过去慢慢增长。

•由于脑膜瘤级别提高，疾病特定死亡率的风险增加。

影像成像Imaging

•MRI经常显示出一种均匀增强的轴外病变。

组织学Histology

•最近对WHO分类系统的更新指出，脑膜瘤浸润脑组织符合II级脑膜瘤。

分子病理学Molecular pathology

•特定的突变被发现具有特定的神经解剖学相关性。

•通过甲基化特征分析的表观基因图谱揭示与复发风险相关的模式。

手术Surgery

•切除的范围会影响复发的风险。

放射治疗Radiation therapy

•积极研究放射治疗中等风险脑膜瘤中的作用。

系统性治疗Systemic therapies

•对脑膜瘤的许多系统性治疗方法已得到研究，但尚无显示出确切受益。

•针对特定分子靶点的系统治疗正在临床试验中进行研究。

脑膜瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，在Harvey Cushing于1922年创造出这个术语之前，脑膜瘤在过去的几个世纪里都得到了很好的描述。这些硬脑膜的肿瘤不仅是神经内科和神经外科医生常常遇到的肿瘤，普通内科医生也常遇到。尽管脑膜瘤可以被看作为纯粹良性的疾病，脑膜瘤通常也会引起发病，出现如局灶性神经功能障碍、癫痫发作和生活质量降低。在本文中，作者将讨论脑膜瘤的临床和分子特征，目前的治疗处理标准和为当前制定决策提供信息的关键的临床试验，以及分子领域正在进行的定义脑膜瘤亚型的试验。

流行病学

根据组织学报道，在美国，脑膜瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的36.6%，占非恶性原发性中枢神经系统肿瘤的53.2%。在2010-2014年期间，脑膜瘤的总体发病率为每十万人中有8.3例，较在1998-2002年期间的发病率为每十万人中有4.52例，过去十年间的总体发病率有所上升。脑膜瘤的发病率与年龄因素十分相关，从0-19岁的少拿儿童每10万人中0.14例，到75-84岁年龄组增加到每10万人中有37.75例。目前尚不清楚脑膜瘤的总体发病率是否是真的增加，或是由于神经影像学脑对脑膜瘤更频繁地偶然发现或提高疾病报告的准确性。资料还显示，随着年龄的增长，与白种人相比，非洲裔美国人的患病率也在增加，而且2.27:1，女性患病存在优势。人们认为女性占优势，至少部分，是与内源性性激素水平相关的，而且在怀孕期间甚至会更高(∼3:1)。根据病史资料按 WHO分级的脑膜瘤I级(典型)脑膜瘤占81.1%，II级(非典型)脑膜瘤占16.9%，以及III级(间变性)脑膜瘤占1.7%。

对头颅的电离辐射被认为是脑膜瘤进展的一个危险因素，在一个变化着的潜伏期后会出现6到10倍的相对风险，并且没有明显的剂量-反应关系。此外，流行病学相关因素还包括，如头部外伤史，吸烟和使用手机，但尽管如此，并没有一致的证据表明这些因素会显著增加脑膜瘤的风险，相关研究常常会被回忆偏差弄糊涂，还经常缺乏病理学证实。

有几种家族性综合征易导致脑膜瘤的发生，最常见的是遗传性因素导致神经纤维瘤病(NF2)2型，属于常染色体显性遗传性疾病。在一般人群中,表型的NF2很少见，在脑膜瘤的病例中不足1%。其他值得注意的脑膜瘤相关综合征（meningioma-associated syndromes），包括Li-Fraumeni综合征、Gorlin综合征、von Hippel-Lindau综合征、Cowden综合征和多发性内分泌瘤病(multiple endocrine neoplasia，MEN)1型。

临床表现

脑膜瘤的表现与其他中枢神经系统肿瘤一样，取决于它们的位置。脑膜瘤可以发现于任何颅内或脊髓的硬膜表面。很少发现脑室内脑膜瘤。脑膜瘤通常不属于快速生长或浸润性病变，而且发病症状隐匿。很多是在脑部成像中偶然发现的。脑膜瘤无特殊的能帮助确诊的表现，通常会应局部肿瘤占位效应，使颅内压增高，会引起头痛，局灶性神经系统(包括颅神经)的功能障碍，或全身性和局部癫痫发作的临床症状。尤其是在前(额)或矢状窦旁脑膜瘤，可以出现人格改变、思维混乱、意识水平改变，患者最初可能被误诊为痴呆症或抑郁症。出现上述症状的患者的鉴别诊断内容非常广泛，应该包括其他颅内病变(如胶质瘤或转移瘤)。

自然病程和预后

对于患者和临床医生所重点关注的问题是肿瘤的自然病程，尤其是偶然发现病灶的时候。而活检或手术切除是唯一能通过组织病理学分析确定诊断的方法，典型的影像学表现通常就已足够，并且仍然是最常见的诊断脑膜瘤的技术(见本文中：脑膜瘤放射影像学诊断及影像学特征及先进的影像成像的作用”一节)。一些观察性研究表明，无症状脑膜瘤的线性增长速度为2-4mm /年。然而，有些肿瘤表现出非线性、指数增长模式，或者根本没有增长，需要强调对未接受治疗的患者的成像监测的重要性。此外，有人认为，大型的、有症状的脑膜瘤有不同的自然病程和更活跃的生长模式，但因为这部分肿瘤很少未经过治疗，其真正的自然病程尚不清楚。

据估计，脑膜瘤患者的10年总体生存率为57.1，在诊断时年龄较轻的患者(20-44岁)的10年总体生存率为77.7%。II级和III级肿瘤的自然病程更具有侵袭性，发生复发率更高，II级和III级肿瘤的5年复发率约分别为50%和90%。患者中复发会转化成脑膜瘤特异性死亡率，即便曾积极地努力治疗，II型脑膜瘤患者10年的总体生存率为53%，III级脑膜瘤患者的为0%。

脑膜瘤的肿瘤复发或进展的定义是复杂的。进展是指讨论时用来描述脑膜瘤残留肿瘤生长的，也可以用来描述从低级别肿瘤转变为高级别肿瘤(例如，从WHO I级肿瘤转变为WHO II级肿瘤)。尽管脑膜瘤在非手术方式的放射治疗后常表现为稳定(控制生长)，体积缩小(放射影像上的效果)。对于脑膜瘤治疗的效应或进展，尚没有一致的定义，但神经肿瘤学(RANO)工作组目前正在寻求一种效应的评估方式，以建立来提供给临床和临床试验使用[6]。评估肿瘤生长的不同策略已经得到评估，如线性2D对比体积3D的增长及对比增长速度，但并没有一个标准。在神经肿瘤学领域这两种方法均得到应用有不少先例。在高级别胶质瘤中，经常使用的是横截断面面积变化和体积缩小，并已成功应用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤的全身治疗的试验中。此外，大多数对脑膜瘤的治疗所发表的研究都应用基于影像的终点(效应率，无进展生存，肿瘤复发的时间)作为主要结果的测量。因为脑膜瘤经常对非手术治疗的效应表现为稳定对生存的潜在的影响是很难辨别的

脑膜瘤放射影像学诊断和影像学特点及先进的影像成像的作用

磁共振成像（MRI）是脑膜瘤放射影像学诊断和监测的标准模式（图1）。在不能接受MRI检查的患者中，可以使用对比增强的计算机断层扫描（CT）。一般来说，MR上典型的表现为基于硬脑膜的、均匀增强的和边界清楚的病灶。良性脑膜瘤的特点是有增厚的，对比增强的硬脑膜尾征，非增强对比序列中肿瘤与灰质呈等密度。脑膜瘤是轴外病变，以及与肿瘤相邻的地方有时可以看到存在脑脊液间隙（CSF cleft）。在CT上，病灶内钙化是常见的，可有骨质变化，例如，肿瘤位于大脑凸面时，出现骨质增生和颅骨重构（remodeled skull）外表表现为“踏平的黄铜（beaten brass）”。虽然患者通常表现为单个肿瘤，但也可能会出现多发性脑膜瘤（“脑膜瘤病meningiomatosis”），特别是在综合征患者中（如神经纤维瘤病2型NF-2），但当发现多个轴外病时，应该提高对脑转移瘤的怀疑。 值得注意的是，硬脑膜尾征并不是能确诊脑膜瘤的病变特征，也可以在出现脑转移瘤或血管外皮瘤时看到，但在区分脑膜瘤和其他病变（如神经鞘瘤），由于没有脑膜尾征，常有助于与脑膜瘤鉴别。虽然不太常见，但T2和T2-FLAIR影像上能看到瘤周脑水肿，特别是分泌性脑膜瘤亚型和更具有侵袭性的脑膜瘤会侵袭脑组织。中央坏死（T1低信号，无增强）不是恶性的（高级别）脑膜瘤的特点，因为也可见于良性肿瘤。钙化，CT能更好地确定钙化，也可以用磁敏感加权磁共振序列去发现。尤其对于颅底脑膜瘤，脑血管的参与是一个共同的特征，肿瘤可以紧靠或包绕颈动脉和基底动脉，或其分支。出现囊性变特征想当少见。血管成像，如MR.静脉造影能对大脑镰旁肿作用，可以发现肿瘤累及上矢状窦，要么是直接的肿瘤侵袭，要么会造成静脉窦受压或血栓形成。

虽然这些脑膜瘤的特征是诊断的可靠助手，但常规MR扫描难以预判脑膜瘤的病理分级或其增长潜力。在表观弥散系数（apparent diffusion coefficient）和一些高级别肿瘤之间存在反比关系，但尚未得到很好的验证。此外,传统的MR扫描，对于识别早期复发，以及比如轻微的硬膜增厚等于与治疗相关的放射影像学变化是不可靠的。因此，应用先进的磁共振成像技术和核医学研究对脑膜瘤进行监测的需求越来越大。

虽然还不属于标准的临床实际应用，正电子发射计算机断层扫描（PET）的应用，例如，68-镓标记的生长抑素受体类拟物（68-Gallium-labeled somatostatin-receptor analogue，68-Ga-DOTATE）在监测既往接受过放射治疗的脑膜瘤复发以及帮助诊断难以手术活检的病灶的过程中发挥着作用。同样,相比MR,使用18-氟代乙基-酪氨酸PET（18-Fluoro-ethyl-tyrosine，18-FET）可以帮助更清楚地观察颅底脑膜瘤。通过α-[（11）C] -甲基- L-色氨酸PET（α- [(11)C] - methyl - L - tryptophan， AMT-PET）利用色氨酸代谢可深入了解脑膜瘤的肿瘤分级。

类似地，与正常的脑组织相比，对脑膜瘤的MR波谱分析（MRS）研究显示出的特征为胆碱和丙氨酸峰值增高，同时伴有N-乙酰天门冬氨酸和肌酐峰值降低。应用波谱分析程序对脑膜瘤进行分级尚未完善，但是在非典型脑膜瘤中可以见到坏死肿瘤组织以高乳酸峰值为特征。然而，对区分脑膜瘤和其他坏死性病变，如细菌性脓肿，这些表现也属于非特异性的。在非典型和恶性肿瘤中出现脂质峰增高是一种微灶坏死micronecrosis的标志，但也见于低级别的微小囊变的肿瘤（low-grade microcystic variant tumors）。

组织病理学

脑膜瘤的病理组织学特征是脑膜上皮细胞形成的球形结构，称为螺纹状whorls，最终矿化成为砂粒体（mineralize into psammoma bodies）（图2）。在肿瘤细胞核中中心染色质清除（Central chromatin clearing）也很常见，同时细胞质内陷入（cytoplasmic invaginations into）细胞核，称为核内的细胞质伪包涵体（intranuclear cytoplasmic pseudoinclusions）。然而，这些特征在许多脑膜瘤中不易察觉或并未表现。可以看到，一系列的组织学类型和发现经常类似其他软组织肿瘤，如同在I级良性的肿瘤中所呈现出的许多变异那样：脑膜上皮型（meningothelial），纤维型（fibrous），过渡型（transitional），砂粒体型（psammomatous），血管瘤型（angiomatous），微囊型（microcystic），分泌型（Secretorym）,富于淋巴浆细胞型（lymphoplasmacyte-rich）和化生型metaplastic.。最广泛使用的免疫组织化学标记确定脑膜瘤的是上皮膜抗原（epithelial membrane antigen），尽管最近的研究已经清楚地表明生长抑素受体2A（SST2A）是一种优越的免疫染色靶体。大约70 - 80%的脑膜瘤孕激素受体检测阳性，在相对低的程度上（to a much lesser degree），雌激素受体也呈阳性，与脑膜瘤在流行病学中女性占优势相一致，强烈暗示肿瘤的激素成分与肿瘤生长的关联。

自修订后的世卫组织2016年指南（表1）发表以来，脑膜瘤分类中,如果每10个连续的高倍镜视野中（检测40个目标）出现4+有丝分裂或肿瘤对脑组织浸润，归类为II级 “非典型”肿瘤，可定义为脑膜瘤挤压进入下面的皮质，而没有中间的连接组织。换句话说，一个附着在下面大脑组织的脑膜瘤并不一定就是II级脑膜瘤，因为必须存在肿瘤明确地浸润大脑灰质。如果两个特征都没有出现，必须明确达到至少以下五项组织学标准中的三项，才能达到II级诊断标准：非手术切除前栓塞治疗形成的瘤体内存在的微坏死，; 肿瘤细胞叠层无模式（patternless sheets of tumor cells）;显著的核仁（prominent nucleoli ）(即在10×倍镜下随时可见readily visible with a 10× objective);富有细胞结构（high cellularity）; 肿瘤细胞相对于细胞核的大小细胞浆显得不足（tumor cells with scant cytoplasm relative to nuclear size）（小细胞改变)。脑组织受浸润，已经被证明是肿瘤复发的独立的不利标志，现在被用作II级诊断的独立标准。Ki-67增值指数超过4%，与增加的复发风险相关，但最常被用作标准WHO分级的辅助评分，而不是作为一个独立的分级指标。

尽管有丝分裂数增高和浸润，各自可被认为足以达到II级分类的标准，多重II级特征通常发生在相同的非典型肿瘤中，例如，存在浸润及有丝分裂数增高，层叠状的（sheet-like）生长模式,和富有细胞结构的区域存在小细胞改变。同样的，其他两种类型的II级脑膜瘤，透明细胞型（clear cell）和脊索样型（chordoid），几乎总是显示额外的发现，如有丝分裂能力增高，微灶坏死和浸润。事实上，对脑膜瘤的最有效的显微镜下评估，通常涉及到多个大块的大型组织片段，应该在低倍镜下扫描所有的切片，（2X或4X 倍镜），同时寻找聚焦微灶坏死，细胞叠层的无模式结构和富有细胞性，因为这些区域更有可能显示出有丝分裂能力增高。通过低倍镜扫描肿瘤边缘能很容易识别出脑组织浸润;对涉及的可疑的脑组织，如果肿瘤浸润脑组织，胶质原纤维酸性蛋白质的免疫染色剂（immunostain for glial fibrillary acidic protein）通常会突出显示反应性的星形细胞增生。

III级间变脑膜瘤通常类似于高级别肉瘤，会显示II级非典型肿瘤的大部分或全部特征，但唯一需要的发现是高倍镜下每10个连续视野中存在20+有丝分裂。这意味着脑膜瘤有丝分裂数4-19个，一个非常广泛的范围，仍然属于II级脑膜瘤的范围。杆状的（Rhabdoid）和乳头状形态变异是自动符合III级。而对I级脑膜瘤通常予以保留不接受辅助放射治疗，而对III级脑膜瘤几乎全部应予辅助放射治疗，II级脑膜瘤诊断的定义给临床医生提供是否采用或不采用辅助放射治疗的指导不够——这造成持久存在的争议，让临床医生感到沮丧（下面会继续讨论）。

分子生物学

在脑膜瘤中观察到的第一个基因变异是染色体22q的缺失;后续的研究发现涉及关键基因，神经纤维瘤病2型（NF2），在22q12上，编码肿瘤抑制因子Merlin （NF2基因的编码蛋白）。但是在大约一半的脑膜瘤中某些Merlin失活，它的预后价值相当弱。事实上，多年来，没有任何分子标记物能够连续地预测复发，更不用说改进传统的WHO分级标准，除了NF2之外，对分子驱动程序的了解也微乎其微。最近的对整个基因组分析大大扩展了对脑膜瘤生物学的理解，提示非NF2的脑膜瘤由四种互相排斥的途径驱动：（通过SMO、SUFU或PRKAR1A突变）刺猬基因信号（hedgehog signaling）增加;（通过KLF4突变或PI3K途径激活）TRAF7;POLR2A突变;其他罕见的突变。近10%的非NF2脑膜瘤存在KDM5C、KDM6A或SMARCB1突变，所有这些都编码表观遗传修饰剂。SMO和AKT1-MTOR突变在非NF2中相对常见，基因组稳定的脑膜瘤在颅底产生。相比之下, 由于NF2失活的脑膜瘤，往往是基因组不稳定的，并且局限于大脑半球。某些突变更有可能与脑膜瘤的特定组织病理变异有关，如在成纤维细胞型/过渡型脑膜瘤中的NF2，在分泌性脑膜瘤中的KLF4和TRAF7，和颅底和脊柱的I级脑膜内皮型瘤的AKT1突变。

尽管有这些令人印象深刻的研究，先进的分子诊断技术还没有彻底改变脑膜瘤的诊断检查和分类， 就像神经胶质瘤一样。除了TERT启动子突变和整体复制数量的不稳定性，似乎会导致更早的复发的风险，并可能造成例外情况，绝大多数存在的相关性还不足以确定患者需要术后放疗和更密切地随访。重要的是要强调，这些分子标记物都不能取代传统的分级。

有趣的是，与此相反，脑膜瘤的甲基化分析一直显示出很大的希望能识别出最容易复发和进展的肿瘤患者。对发现和得到确认的共637例患者，Sahm等证明脑膜瘤可以分为两种明显不同的CpG甲基化分子团簇，并进一步划分为6个子类。而各自的WHO分级显示非随机的子类关联、组织学分级和甲基化分类间并不总是相互对应的。在这种情况下，预后资料明确地显示相比组织学分级，甲基化分类是最终复发的上佳预测因子。尤其能更准确地在II级脑膜瘤中分配复发风险。某些I级肿瘤有一个甲基化模式相关的高级别的脑膜瘤，而且这些I级肿瘤的复发率比没有这种甲基化模式的I级肿瘤的复发率高。同样的,Olar等，开发了一组64个CpG的基因位点，其甲基化状态可以预测肿瘤的复发，且独立于WHO分级。此外，CpG甲基化能准确地区分脑膜瘤与其他在放射影像学和组织学上的类似的肿瘤，如单发的纤维瘤，肉瘤和神经鞘瘤。同时，这些开创性的研究表明，表观基因图谱可能最终取代传统的光学显微镜下所进行的脑膜来源的肿瘤，如脑膜瘤，的诊断和分级。识别特定基因，不同的甲基化和不同表达的脑膜瘤超分子团簇和子类可能揭示侵袭性的肿瘤行为的关键驱动因素，并有可能显示新颖的治疗目标。