《Neurologic Clinics》杂志2019年2月[Feb;37(1):63-83.]将刊载美国佛罗里达大学的Woodmansee WW撰写的《妊娠期的垂体疾病。Pituitary Disorders in Pregnancy》（doi: 10.1016/j.ncl.2018.09.009. ）

妊娠与垂体激素功能的改变和垂体增大有关。由于已知的激素状态改变，妊娠期垂体功能障碍的诊断具有挑战性。垂体疾病相对常见；随着医疗保健的进步，越来越多患有垂体疾病的女性能够怀孕。管理措施包括优化激素功能和密切监测妊娠期间肿瘤进展的征象。针对肿瘤的药物治疗通常会在妊娠期间停药，但如果有肿瘤生长的证据，可以重新开始用药。大多数女性在妊娠期间不会出现侵袭性肿瘤生长，在分娩前可以保守处理。

要点

●有肿瘤增大时，必须密切监测肿块占位效应和激素变化。正常妊娠与垂体增大和垂体激素生理变化有关。

●垂体功能异常可导致不孕，高泌乳素血症是中枢性性腺功能减退最常见的原因之一。

●垂体腺瘤比较常见，所有患者均应进行肿块占位效应和垂体激素功能减退和功能亢进的评估，。

●垂体激素缺乏必须在妊娠前和妊娠中得到充分的替代。

●患有垂体腺瘤的妇女在妊娠期间可能会

●妊娠可能与垂体出血和垂体炎等并发症有关。

介绍

正常的垂体腺功能对生育和怀孕至关重要。妊娠期间垂体腺会发生明显的解剖和生理变化，是正常胎儿发育所必需的。垂体疾病相对常见，任何结构异常或激素功能障碍都可能干扰妇女的怀孕或维持妊娠的能力。此外,妊娠的并发症，如产后出血和淋巴细胞性垂体炎，可以引起垂体损伤导致垂体功能不全，如不加以认识会威及生命安全。患有垂体疾病的孕妇可能会带来复杂的处置问题，且需要一个多学科的治疗团队。本综述讨论了一些可能会出现在女性垂体疾病治疗中的更常见的问题，包括怀孕前的计划，怀孕管理，和产后护理。

垂体生理学

垂体是位于颅底的一个小的腺体，对调节机体的激素系统至关重要。由于垂体的作用，垂体被称为“主腺体（master gland”）”，调节多种靶器官，包括甲状腺、肾上腺和生殖器官。垂体在胚胎发育和维持妊娠中起着根本性的作用。

垂体分为垂体前叶(腺垂体)和垂体后叶(神经垂体)。垂体前叶主要由5种类型细胞组成:促生长激素细胞（somatotropes）、促性腺激素细胞（gonadotropes）、促泌乳素细胞（lactotropes）、促甲状腺激素细胞（thyrotropes）和促肾上腺皮质激素细胞（corticotropes），在下丘脑的控制下，会分别分泌生长激素（GH）、性腺激素(卵泡激素[FSH]、黄体生成素[LH])、泌乳素（PRL）、促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质素(ACTH)，这些细胞控制来自靶器官的激素分泌并受传统的内分泌负反馈回路调节。

女性的垂体参与生育和哺乳，在妊娠期间经历许多变化。众所周知，在怀孕期间，垂体会增大，在产后的头几天引人注意地增幅最大。正常成人垂体高度大小约5至10毫米，妊娠期间可增至12毫米；甚至有垂体增大到产生占位效应对周围结构造成压迫的的病例报道。由于分泌泌乳素的细胞(泌乳素细胞)的增生而引起垂体增大，是妊娠期间与泌乳素水平升高有关的生理过程。

垂体一般在分娩后6个月内恢复到基线大小。妊娠期间垂体激素轴也有一些生理变化。促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素的数量没有变化，但这些系统中存在激素变化。例如，在妊娠的前三个月，，由于人体胎盘循环的绒毛膜促性腺激素hCG水平高，刺激产生甲状腺激素以满足妊娠前三个月所增加的需求，TSH经常受到抑制。游离甲状腺素(FT4)水平之后降低，TSH恢复正常。妊娠期间，甲状腺结合球蛋白水平升高，导致总T4和T3(三碘甲状腺原氨酸)增加。怀孕与下丘脑-垂体肾上腺轴的激活有关，游离和总皮质醇水平以及皮质醇结合球蛋白升高。皮质醇反馈也发生变化，表现为服用地塞米松后对孕妇的皮质醇水平不完全抑制。

此外,生长激素和胰岛素样生长因子I (IGF-I)系统也发生改变。妊娠与促生长激素细胞的数目减少和原始的生长激素（GH）水平较低有关，，但IGF-I水平轻度升高，被认为是胎盘变化介导生长激素和IGF-I的产生。怀孕期间雌激素水平高被认为会引发妊娠早期与最初的IGF-I水平较低有关的相对性GH抵抗。随着妊娠的进展，胎盘多样性生长激素分泌增加导致母体生长激素的减少和母体IGF-I的增加，分娩后回复正常。最后，因为循环雌激素和孕激素的高水平，如预期的，促性腺激素在妊娠期间受到抑制。

垂体腺瘤

垂体腺瘤是主要的垂体前叶细胞类型之一的单克隆扩增引起的肿瘤，比人们想象的更为常见。他们是第二常见的脑部肿瘤组织，大约占所有颅内肿瘤的15%到17%，几乎占所有良性脑瘤的四分之一。根据人口调查，流行病学研究显示得出的数字有差异，在放射影像学和尸检研究中的患病率较高，由于这些肿瘤临床上可能是静止的，因此未得到诊断。最近的研究估计垂体腺瘤的患病率的范围在78 - 94例/10万人，发病率3- 4例/ 100000人。与男性相比，垂体瘤在女性中更为常见，且随着年龄的增长而增多。与男性发病时年龄较老，肿瘤也较大相比，女性往往发病年轻较早，且肿瘤较小。

垂体瘤按大小描述，小腺瘤小于10毫米，大腺瘤≧10毫米。因为它们是典型的良性病变，这些肿瘤通过产生占位效应、压迫周围脑部结构，或引起垂体激素功能的改变，导致或是激素分泌过多或激素缺乏，而产生症状。患者可以表现出多种激素，神经病学和精神病学表现取决于病变的大小和位置，以及激素系统紊乱的类型。典型的占位效应症状包括头痛、视力丧失(视交叉受压)、颅神经功能障碍(通常侵袭海绵窦的动眼、滑车、和外展神经)。临床表现也取决于垂体激素系统的改变，导致激素过多或缺乏。生殖功能障碍，包括不孕症，是垂体疾病的常见表现之一，是高泌乳素血症或肿瘤本身引起的性腺功能减退的结果。

会引起激素过度分泌状态的垂体瘤包括泌乳素瘤、肢端肥大症(GH瘤)、库欣病(ACTH瘤)、和促甲状腺激素（TSH）腺瘤。泌乳素瘤被认为是最常见的垂体腺瘤，约占40%，相比男性，在女性中更为常见。无功能垂体腺瘤是第二最为常见的垂体瘤亚型，接下来是生长激素(GH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)肿瘤，产生促甲状腺素（TSH）的肿瘤非常罕见。所有垂体病变的患者都需要详细的病史、体检，垂体影像，垂体激素状态评估激素的过量和不足。最开始发病时的通常实验室检测应包括泌乳素、TSH、游离T4、ACTH、清晨的皮质醇、LH、FSH，女性雌二醇(E2)，男性睾酮(T)， GH, 和IGF-1.肾上腺皮质醇增多症/库欣病、肾上腺机能不全、生长激素缺乏，有时也包括肢端肥大症，的诊断需要补充内分泌检查。

病人也应该评估相关的合并症，如肢端肥大症和库欣病中的高血糖/糖尿病。垂体腺瘤评价和管理的一般方法如图1所示(另见综述)。对于所有不同的垂体腺瘤亚型的治疗选择的详细讨论超出了本综述的范围，但与妊娠期管理有关的问题的讨论会在以下各节展开。

对妊娠期治疗方法的概述如图2所示。一般来说，患有垂体瘤的女性可以怀孕，虽然由于肿瘤本身或高泌乳素血症，女性性腺功能减退，怀孕需要帮助。更多的患有垂体疾病的女性，由于肿瘤和不孕治疗选择的进步而怀孕。一次怀孕后，所有患者都需要密切监测肿瘤增大的体征和症状。患者应监测占位效应和新生儿激素不足。

妊娠期应进行一系列临床评估，只有当病人表现出的体征或症状提示有肿瘤进展时，才进行垂体影像检查。有关症状包括新的或加重的头痛，视力变化，颅神经麻痹，或记录到新的激素缺乏。一些功能性垂体瘤患者可能需要监测激素分泌过度和相关的合并症(如库欣病，肢端肥大症)。在妊娠期间，垂体大腺瘤患者应定期进行正规的视野检查；和如果视力下降加重，应进行垂体成像检查。

功能性垂体瘤患者(如使用多巴胺激动剂的泌乳素瘤患者)，一旦证实怀孕，通常针对肿瘤的药物治疗应予停药；如果病人出现肿瘤生长的症状，应考虑重新开始治疗。大多数针对肿瘤的药物没有批准的可在怀孕期间使用的适应证，要给予患者适当的建议，必须使患者了解潜在的风险和获益。

由于妊娠期垂体生理性扩张鞍区空间减少，受孕时患有垂体大腺瘤的患者，妊娠期出现症状性肿瘤进展的风险比垂体微腺瘤患者高。因为垂体会在怀孕期间增大，理想情况下，妊娠初期肿瘤没有压迫到视交叉。妊娠期间由于怀孕期间激素的变化，以及如甲状腺激素和糖皮质激素的激素缺乏，为母婴的最佳健康而应充分进行激素替代，需要停止监测垂体功能减退。

虽然大多数病人妊娠期间可以得到安全的管理，有必要进行孕前计划。所有垂体瘤患者，不论是否怀孕，都需要长期管理和评估激素状态和肿瘤进展。

泌乳素瘤

催乳素瘤是最常见的垂体腺瘤亚型，女性比男性更为常见。由于出现月经紊乱(闭经/月经稀发)的症状，相比绝经后的女性和男性，女性在绝经前能较早发现泌乳素瘤。泌乳素水平升高抑制促性腺激素脉动性分泌，引起中枢性性腺功能减退。一些女性最初是在评估不孕症时被发现的，一项研究估计大约30%出现不孕的女性是高泌乳素血症所导致。

最近的一项研究发现，5.6%的患者无症状的患有不孕症的女性泌乳素水平升高，但发病率较月经不规则的女性没有明显的不同。该研究中大约20%的出现泌乳素升高的女性，MRI显示垂体微腺瘤。高泌乳素血症可由垂体腺瘤以外的多种原因所引起，因此，当评估新的泌乳素水平升高的患者，重要的是要考虑到鉴别诊断(如妊娠、甲状腺功能减退、和药物作为其他常见的原因)。一旦证实泌乳素瘤的诊断，治疗通常建议控制肿瘤生长和使泌乳素水平正常化，恢复性腺功能。使用多巴胺受体激动剂药物治疗(最常见的是溴隐亭或卡麦角林)是治疗大多数有症状的泌乳素瘤的首选，因为这些药物能有效使(约60 - 70%的患者)泌乳素水平正常化，(约70%-90%的患者)恢复性腺功能，并使(约60%的患者)肿瘤体积减小。由于具有较高的有效性和耐受性，卡麦角林是首选的药物。虽然单独的药物治疗通常是有效的，一些病人因为对多巴胺受体激动剂治疗耐药或不能耐受，或其他特殊的病情原因，会接受手术切除。与任何侵袭性垂体肿瘤一样，侵袭性泌乳素瘤患者需要包括手术、药物、放疗或联合治疗在内的多模式治疗方法。可考虑对无症状的偶发性垂体微腺瘤患者进行定期连续影像观察，泌乳素水平监测。

女性泌乳素瘤开始怀孕时，因为必须恢复正常的泌乳素水平以促使排卵，通常需要多巴胺受体激动剂治疗。溴隐亭和卡麦角林均能有效降低泌乳素水平和恢复生育能力。溴隐亭历来是孕前的首选药物，因此，有更多的在孕早期的真实世界中使用这种药物的经验。溴隐亭确实能穿过胎盘，但短期内使用不会与妊娠并发症或胎儿不良反应风险增加有关。关于整个妊娠期使用溴隐亭，溴隐亭对被暴露的婴儿的影响的数据很少，但并没有增加发育异常。关于孕前期/孕早期使用卡麦角林的总体经验较少，但最近的研究，与溴隐亭或一般人群比较，没有显示使用卡麦角林妊娠并发症或胎儿畸形的风险增加。最近的一项研究调查了33例垂体泌乳素大腺瘤患者采用卡麦角林受孕的48次妊娠。与证实怀孕后停止卡麦角林治疗的女性患者相比，25例垂体瘤患者在怀孕期间一直服用卡麦角林，没有出现更多的不良妊娠的结果。因此，卡麦角林一般被认为是促进受孕的一种可接受的治疗选择。然而, 由于在妊娠期间多巴胺受体激动剂的使用经验有限，以及降低胎儿接触任何药物的总体愿望临床医生一般建议在妊娠期应尽可能早的或一旦证实怀孕，就停止多巴胺受体激动剂治疗 。

在妊娠期间，因为正常妊娠是与泌乳素细胞增生有关，而多巴胺受体激动剂治疗停药可能与肿瘤增殖有关，所有患有泌乳素瘤(和任何垂体腺瘤)的妇女都需要密切监测检测潜在的肿瘤进展。妊娠期间，大多数(>95%)女性没有肿瘤生长的症状，但在妊娠期间，如果垂体大腺瘤增大，会造成值得考虑的占位效应，取决于其邻近结构的环境，且可能与新的激素缺乏有关。肿瘤增大的风险因妊娠前肿瘤的大小而异。正如所预料的，与垂体大腺瘤患者相比，肿瘤较小的女性患症状性肿瘤增大的风险(<3%)较低。既往无相关的手术或放疗史的女性泌乳素大腺瘤患者，相比接受过手术或放疗的女性患者(4.7%)，更容易发生症状性增大(21%)。在英国最近的一项研究中，对49名患有大泌乳素瘤的孕妇进行了研究，6例显示肿瘤增大，以前接受过手术或放疗治疗的女性患者没有发现增大。一些垂体大腺瘤女性患者，选择妊娠前手术以降低症状性肿瘤增大的风险。所有女性患者都应观察肿瘤进展的临床症状和

常规询问占位效应的症状(如头痛、视觉障碍)，和提示新的激素缺乏的症状。对患有垂体大腺瘤的的女性患者建议定期进行视野检查。新出现视觉异常或渐进性头痛的患者应该用垂体核磁共振(最好不使用钆剂增强)来评估。因为怀孕期间的泌乳素生理水平提高，不建议在妊娠期间监测泌乳素水平，不一定与妊娠期肿瘤活跃有关。，如果病人出现症状性扩大，可以重新开始多巴胺受体激动剂治疗；少数情况下，可能需要手术。指南推荐在这种背景下使用溴隐亭，很大程度上是因为使用药物的更大范围的世界性经验，但由于卡麦角林的使用越来越普遍，在怀孕期间使用也同样安全。这些建议也可能会有改变。

手术对胎儿有潜在危险，通常是不太受欢迎的选择，但在紧急情况下或肿瘤对药物治疗没有反应时可以实施手术。有趣的是，一些泌乳素瘤患者妊娠后显示高泌乳素血症改善或解决，且/或肿瘤缩小。无哺乳禁忌症，也无与哺乳相关的肿瘤增大；然而，希望在产后进行母乳喂养的患者不应重新开始服用多巴胺受体激动剂。

综上所述，患有泌乳素瘤的女性往往会有溢乳、月经不调、还有不孕症，可以用多巴胺受体激动剂有效治疗，以逆转症状，减少肿瘤大小，恢复生育能力。大多数患者在证实怀孕后，应停止多巴胺受体激动剂，但如果在怀孕期间有肿瘤进展的证据，可以重新开始用药。妊娠期间，需要对患者的肿瘤是否增大进行密切的临床监测，证据包括新的占位效应引起的症状、视野缺损或激素缺乏。